通用名称: 盐酸安非他酮缓释片
英文名称: Bupropion Hydrochloride Sustained-release Tablets
商品名称: 宏发
【成份】
本品主要成分为盐酸安非他酮，化学名称：(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮盐酸盐。
【适应症】
用于治疗抑郁症。
【用法用量】
口服。用药开始第 1-3 天为一次 150 mg(一片)，每日一次，连续使用 3 天，第 4 天后加至每日二次，每次 150 mg(一片)。本品的推荐剂量为一日 300 mg(2 片)，分两次服用，两次间隔时间大于 8 小时。与其他抗抑郁药一样，本品的最佳抗抑郁效果可能直到第 4 周甚至更长时间才显示。临床使用 300 mg/日数周后未出现明显改善者，可以考虑增加剂量到 400 mg/日。通常抑郁急性发作需持续药物治疗数月，甚至更长，因为证据有限，尚不明确本品维持治疗的剂量是否与推荐起效剂量一致，长期维持服药时需定期重新评价服药的必要性。
肝功能损伤和肾功能损伤患者的用药参见注意事项的内容。
【禁忌】
以下患者禁用
1、癫痫发作患者；
2、使用其他含有安非他酮成分药物的患者；
3、现在或者既往诊断为贪食症或厌食症的患者，因为可能诱发癫痫发作；
4、不能与单胺氧化酶(MAO)抑制剂合并应用。停用单胺氧化酶抑制剂而服用本品时，间隔至少应该为 14 天；
5、对安非他酮或本品成分过敏者；
6、突然戒酒或停用镇静剂的患者。
【注意事项】
1、临床症状的恶化和自杀风险
患有抑郁症的成年和儿童患者, 无论是否服用抗抑郁药物, 他们的抑郁症都有可能恶化, 并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化，这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。长期以来一直关注抗抑郁药物有诱导某些患者抑郁症状恶化，以及自杀的可能。在患有抑郁症和其它精神障碍的儿童和青少年患者的短期临床试验中，发现抗抑郁药物能够增加自杀意念和自杀行为发生的风险。
针对患有抑郁症、强迫症(OCD)或其它精神障碍的儿童和青少年患者进行的 9 种抗抑郁药物(5-羟色胺再摄取抑制剂或其它的抗抑郁药物)的短期安慰剂对照的临床试验(共 24 项临床试验，包括 4400 多例患者)进行的综合统计分析显示，接受抗抑郁药物治疗的患者，在治疗最初的几个月里，发生自杀意念和行为的不良事件的风险性增加。接受抗抑郁药物的患者该类事件的平均风险率为 4%，是安慰剂组患者(风险率为 2%)的 2 倍。各种药品的风险率有明显差异，但几乎所有的试验研究中都呈现上升趋势。在抑郁症的试验中观察到的风险率是很一致的，有关其它精神疾病(强迫症和社交焦虑障碍)的一些试验中也出现了类似的风险。这些试验中未发生任何一例自杀。尚不明确这种儿童患者的自杀风险在长期用药时(几个月以后)是否相似，也不知道这种自杀风险在成年患者中是否也出现相同趋势。
无论治疗哪种适应症，对接受抗抑郁药物治疗的所有儿童患者，都应当密切观察其临床症状恶化、自杀倾向以及行为变化异常情况。尤其在药物最初治疗的数月内，及增加或减少剂量的时候。这些观察一般应当包括在最初治疗的 4 周内，每周与患者、患者家属或其看护人当面沟通至少一次，在随后的 4 周内，每隔一周随访一次，这样随访至第 12 周，然后在 12 周后每当出现相应症状时随访。另外，在各次当面随访之间应当用电话进行沟通。
当成年患者使用抗抑郁药物治疗抑郁症、其它抑郁障碍和其它精神疾病时，尤其是在开始治疗的数月内，或者在调整剂量时(无论是增加或减少剂量)，同样也需要观察患者是否有临床症状恶化以及自杀倾向。
用抗抑郁药物治疗患有抑郁症、其它精神病性或非精神病性障碍的成年和儿童患者时，可以出现下列症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能(精神运动性不安)以及轻症躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀冲动的产生之间的因果关系，但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀倾向的先兆。
当患者的抑郁症状持续恶化，出现自杀倾向，或出现可能是抑郁症状恶化或自杀倾向的先兆症状时，应当仔细考虑包括可能中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。
用抗抑郁药物治疗患有抑郁症或其它精神病性或非精神病性障碍的儿童患者时，应当提醒家属以及看护者有必要监察患者是否出现激动、易怒、行为异常变化、其它以上提及的症状以及出现自杀倾向的情况，一旦出现，马上向医疗卫生专业人士汇报这些症状。家属以及看护者应当每日对患者进行以上监察。使用安非他酮缓释片时，处方应当从最小量开始，并配合良好的患者管理，以减少过量用药的危险。也应当向治疗抑郁症的成年患者的家属和看护者提出以上建议。
2、双相情感障碍患者的筛查：抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。一般认为(虽然未通过对照试验明确)，单用抗抑郁药物治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍危险患者的混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。然而，在用抗抑郁药物开始治疗之前，应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查，以确定他们是否具有双相情感障碍的危险；该筛查应当包括自杀家族史，双相情感障碍和抑郁症家族史在内详细的精神病史。应当注意安非他酮缓释胶囊未经批准用于治疗双相情感障碍。
3、癫痫。安非他酮与癫痫发生存在着关联性。癫痫的发生有明显的剂量相关性。突然给药或增大剂量均会增加癫痫的发生，可在治疗过程中发生，也可在获得稳定剂量后的几周后出现。此外，许多因素均可导致癫痫发作的可能性增加，所以应用安非他酮时还应考虑到个体因素、临床情况以及协同用药等情况。
个体因素：由于个体差异，对安非他酮代谢和消除的能力也不同，这些都会增加癫痫的发生率。脑外伤、间歇性癫痫、中枢神经系统肿瘤、重度肝硬化等可降低癫痫阈值而诱发癫痫。
临床情况：周围环境可导致癫痫发生：滥用酒精，应用酒精和镇痛药的过程中突然停用鸦片、可卡因或者其他成瘾性药物，过多使用刺激性药物或安眠药，口服降糖药或胰岛素治疗高血压。
协同用药：目前一些药物和治疗方法可降低阈值增加癫痫发病率，如：其他抗抑郁药，镇静药，茶碱类药，以及类固醇系列药物等或者在治疗中对苯丙二氮卓类药物突然停药。
降低癫痫发病率的建议 根据安非他酮的研究进展，回顾临床应用情况，以下措施可以降低癫痫的发生：
每日安非他酮总量 ≤ 400 mg/day；
分二次服用，每次剂量 ≤ 200 mg/day，避免安非他酮和/或代谢产物血药浓度达到高峰；
用药量逐步增加。
安非他酮应慎用于有癫痫病史、脑外伤患者以及其他一些癫痫易发体质的患者；在与其他药物(如安定、抗抑郁药、茶碱类、类固醇类药物等)配伍使用时应慎重；在某些治疗方式下(如突然停用苯二氮卓类药物)应慎用，这些都会减低癫痫发作的阈值。
4、易怒和失眠。服用安非他酮的部分患者会出现躁动不安、易怒、焦虑和失眠，特别是开始治疗后不久。临床研究中，这些症状有时需要镇定药/催眠药治疗。1-2.6% 的患者症状严重到需要停用安非他酮。
5、精神病、精神错乱和其他神经精神症状：服用安非他酮的患者据报道引发的精神现象比较普遍，如幻觉、错觉、精神注意力难以集中、偏执和精神混乱等。减少药量或停药，以上现象会减轻，甚至消失。
6、食欲和体重改变：临床研究中观察到安非他酮可能具有潜在的降低体重的作用，因此对于主要症状表现为体重下降的抑郁症患者使用本品应当慎重考虑。
7、本品有导致过敏反应的可能性。安非他酮临床试验过程中有报道出现需要治疗的类过敏/过敏反应，如皮肤瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、呼吸困难。另外，在售后监测期有安非他酮致的红斑狼疮、Stevens-Johnson 综合症和过敏性休克发生的报道。有过敏史，或者出现类过敏/过敏反应症状(如皮疹、瘙痒、荨麻疹、胸痛、水肿、呼吸短促)的患者应停用安非他酮，并咨询医生。有报道安非他酮致的迟发性过敏反应(关节痛、肌痛、发热伴皮疹和其他症状)。这些症状与血清病极为相似。
8、心血管效应：目前没有安非他酮对心肌损伤或心脏疾病的患者安全用量的临床经验，因此，这群患者应慎用。有体位性低血压病史，正在接受三环类抗抑郁药治疗的抑郁症患者能很好的耐受安非他酮。36 例充血性心衰的住院病人也是如此。但是，安非他酮会导致充血性心衰患者仰卧位血压升高，2 例患者因远高于基线血压而停药。
9、肝损害的患者慎用。重度肝硬化的患者应用安非他酮时应极其谨慎，要减少药量和用药次数，这部分患者服用本品时，每日最大剂量不超过 100 mg 或隔日总药量不应超过 150 mg。轻中度肝硬化的患者也需减少用药次数和/或药量。对所有肝脏损伤的患者密切监测反映安非他酮及其代谢物水平的不良反应。
10、肾功能障碍患者慎用。目前尚无肾损伤的报道。安非他酮代谢广泛，在肝脏转换成其活性代谢产物，再在肾脏进一步代谢并排出体外。肾损伤的患者应慎用安非他酮，要减少用药次数和/或药量，因此这群患者的安非他酮及其代谢物较健康者更易蓄积。应密切监测反映安非他酮及其代谢物水平的不良反应。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
目前尚无妊娠妇女应用的充分的对照研究资料来证明本品的安全性，因此，孕妇不宜使用，如必须使用时，应充分权衡利弊。安非他酮及其代谢物可以通过乳汁分泌，考虑到本品对婴儿的潜在影响，在哺乳期妇女不宜使用，如必须使用时，应当充分评估本品对母亲的必要性，以确定是否停止哺乳使用该药物。
【毒理研究】
毒理研究
遗传毒/性：安非他酮 Ames 试验中 5 个菌株中的 2 个`出现阳性结果(突变率为对照组的 2-3 倍)。在 3 个体内大鼠骨髓细胞遗传学试验中，有 1 个试验出现染色体畸变^率增加。
生殖毒性：大鼠经口给予安非他酮高达 300 mg/kg，未见对生育力的损伤。妊娠大鼠和家兔给予安非他酮剂量分别高达 450 mg/kg 和 150 mg/kg(按体表面积计算，分别相当于最大推荐人用剂量的 7～11 倍和 7 倍)，未见与药物相关的胎仔毒性。
致-癌作用：长期给药研究中大鼠和小鼠灌胃给予安非他酮剂量高达 300 和 150 mg/kg(按体表面积计算，分别相当于最大推荐人用剂量的 7 倍和 2 倍)，连续 104 周和 96 周，其中剂量为 100～300 mg/kg 时可引起大鼠肝脏结节性增生，该增生是否为肿瘤前病变(precursors of neoplasm)尚不清楚，但在小鼠中未见相似的病变。两试验中均未见肝脏和其他器官恶性肿瘤发生率增加。
【药理作用】
药理作用
安非他/酮对去甲肾上腺素、5-HT 和多巴胺摄取`有较弱的抑制作用，对单胺氧化酶无此作用。
【药代动力学】
安非他酮是一种/消旋混合物。尚未研究单个对映体`的药理活性和药代动力学。安非他酮的药代动力学曲线呈二室模型。终末相平均半衰期为 21 小时(±20%)，分布相^平均半衰期为 3-4 小时。
吸收：由于安非他酮不能用于人体静脉注射，所以没有研究盐酸安非他酮缓释片的绝对生物利用度。健康志愿者口服盐酸安非他酮缓释片后，3 小时内可达到血药峰浓度。两项药代动力学-研究均单次给予 150 mg 药物，结果表明平均血浆峰浓度 Cmax分别为 91 ng/ml 和 143 ng/ml。每 12 小时给予 150 mg 安非他酮后，达稳态血药浓度时的 Cmax为 136 ng/ml。单剂量研究显示食物可导致安非他酮的 Cmax 和 AUC 增加约 11% 和 17%，Tmax 延长约 1 小时，但未显示有临床意义。
分布：体外试验表明，血药浓度为 200 μg/ml 时的血浆蛋白结合率为 84%。代谢物羟安非他酮的蛋白结合率与安非他酮相似，而另一代谢物苏氨酸氢化安非他酮的蛋白结合率只有安非他酮的一半。17 名受试者单次服用 150 mg 显示安非他酮的分布容积为 1950L(20%CV)。
代谢：安非他酮在人体内被广泛代谢，通过叔丁基羟基化和/或羧基的还原反应而产生三种有活性的代谢产物：羟安非他酮、苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮。安非他酮侧链氧化形成甘氨酸-间氯过氧苯甲酸共聚物，后者为尿中最主要的代谢物。体外实验显示，细胞色素 P450ⅡB6(CYP2B6)是参与羟安非他酮形成的主要同功酶，而细胞色素 P450 同功酶并不参与苏氨酸氢化安非他酮的形成。
由于安非他酮可以被广泛代谢，所以可能存在潜在的药物间相互作用，尤其是和同样需要细胞色素 P450ⅡB6 同功酶代谢的药物。虽然细胞色素 P450ⅡD6 未参与安非他酮的代谢，但是当同时服用安非他酮和通过细胞色素 P450ⅡD6 代谢的药物时存在潜·在的相互影响(详见药物的相互作用)。人单次口服安非他酮后 6 小时代谢物羟安非他酮达到血浆峰浓度，为稳态时原形药物血浆峰浓度的 10 倍，稳态时的 AUC 约为原形药物的 17 倍。其它代谢物苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮的达峰时间与羟安非他酮相似，稳态 AUC 分别为安非他酮的 1.5 和 7 倍。研究显示在推荐剂量范围内安非他酮及其代谢产物的药代特征呈线性。
排泄：两项单次口服(150 mg)的药代动力学研究显示，平均清除率分别为 135L/hr(±20%)和 209L/hr(±21%)。长期用药研究为 34 例患者口服药物，每次 150 mg，每日两次，共 14 天，其稳态时的平均清除率为 160L/hr(±23%)。一系列研究结果表明，安非他酮的平均半衰期为 21 小时左右。多剂量研究表明，代谢物羟安非他酮的平均半衰期为 20 小时(±25%)，苏型氢化安非他酮的平均半衰期为 37 小时(±35%)，赤型氢化安非他酮的平均半衰期为 33 小时(±30%)。安非他酮及其代谢物分别在 5 和 8 天内达到稳态血药浓度。
口服 200 mg 的 14C-安非他酮后，尿液和粪便中分别可检测到 87% 和 10% 的放射活性。以原形排出的药物仅占 0.5%。34 例健康志愿者中进行了一项试验研究，其中 17 例为长期吸烟者，17 例为非吸烟者。结果显示，单次口服 150 mg 药物后，安非他酮及其代谢物的 Cmax、半衰期、Tmax、AUC 及清除率无显著性差异。
【是否OTC】
否
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