通用名称: 马来酸依那普利叶酸片
英文名称: Enalapril Maleate and Folic Acid Tablets
商品名称: 依叶
【成份】
本品为复方制剂，其组份为马来酸依那普利和叶酸的不同剂量组合。
【适应症】
用于治疗伴有血浆同型半胱氨酸水平升高的原发性高血压。马来酸依那普利降低高血压病人的血压，叶酸可以降低血浆同型半胱氨酸水平。降低血浆同型半胱氨酸水平，是否能预防心脑血管事件的发生尚不明确。
【用法用量】
根据血压控制情况选择不同规格的马来酸依那普利叶酸片。通常推荐起始剂量为每日 5 mg/0.4 mg，根据患者的反应调整给药剂量，或遵医嘱。
肝肾功能异常患者和老年患者酌情减量或遵医嘱。
【禁忌】
对本品任一组份过敏者，或以前曾用某一血管紧张素转换酶抑制剂治疗发生血管神经性水肿的病人，以及遗传性或自发性血管神经性水肿的病人，禁用本品。
肾功能严重受损者慎用。
【注意事项】
马来酸依那普利
症状性低血压
极少发生于无并发症的高血压病人。服用马来酸依那普利的高血压病人, 因为利尿剂的治疗、饮食限盐、透析、腹泻或呕吐等而致血容量不足, 则较有可能发生低血压（请参阅药物相互作用和不良反应）。在心衰病人中, 曾观察到症状性低血压的发生，心衰程度较重的病人，发生的可能性最大。这类病人应在医疗监测下开始治疗，每当调整马来酸依那普利或/和利尿剂的剂量时，都应密切随访观察。同样的处理也适用于患缺血性心脏病或脑血管病的病人，因为在这些病人中血压下降过多可能导致心肌梗塞或脑血管意外的发生。
如果出现低血压，病人应仰卧，必要时静脉输注生理盐水。短暂性低血压反应并不是继续用药的禁忌症。通常在扩充血容量后，一旦血压上升，便可给药。一些血压正常或偏低的心衰病人，服用后可能出现全身血压进一步下降，如出现低血压症状，则有必要减少剂量和/或停止使用利尿剂和/或本品。
主动脉瓣狭窄/肥厚型心脏病
血管紧张素转换酶抑制剂用于左心室流出道梗塞的病人时，应该谨慎。
肾功能不全
用血管紧张素转换酶抑制剂开始治疗后发生的低血压，可使一些病人的肾功能进一步受到某些损伤。已有报道这种情况引起急性肾功能衰竭，但通常都是可逆的。肾功能不全的病人可能需要减少剂量和/或减少用药的次数（请参阅剂量和用法）。一些双侧肾动脉狭窄或独肾且肾动脉狭窄的病人，曾出现血尿素氮和血清肌酐增高，通常停止治疗可获逆转；对于肾功能不全的病人更是如此。
某些以前没有明显肾脏疾病的病人，当同时使用马来酸依那普利和利尿剂时，通常有轻度或一过性血尿素氮和血清肌酐升高，可能需要减少剂量和/或停用利尿剂和/或马来酸依那普利。
过敏性/血管神经性水肿
据报道，使用血管紧张素转换酶抑制剂的病人，偶有报告发生面部、四肢、唇、舌、声门和/或喉的血管神经性水肿者。可在治疗期的任何时间发生。这时应马上停用本品，并给予适当的监护，以保证病人出院之前症状完全消退。当肿胀局限于面、唇部位时，一般可以不经治疗而消失、抗组织胺药物对解除症状很有用。
血管神经性水肿伴有喉部水肿可能导致死亡。当水肿发生在舌、声门和/或喉部时，可能引起气道阻塞，应立即给予适当治疗，包括诸如皮下注射 1:1000 肾上腺素溶液（0. 3 毫升-0. 5 毫升）和/或立即采取保持呼吸道通畅的措施。
有与血管紧张素置换酶抑制剂治疗无关的血管神经性水肿病史的人，在使用血管紧张素转换酶抑制剂时，发生血管神经性水肿的危险性可能性增高（参阅禁忌症）。
用膜翅目动物的毒液脱敏时的过敏样反应
当用膜翅目动物的毒液对使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗的病人进行脱敏时，可能发生危及生命的过敏样反应，这种情况较罕见。在每次脱敏前，暂时停用血管紧张素转换酶抑制剂可避免这一反应。
血液透析的病人
用高透量膜（如 AN69）进行透析的同时，使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗的病人，曾报告过有类过敏反应发生。对这类病人应考虑用另一类型透析膜或用另一类降压药。
咳嗽
据报道，用血管紧张素转换酶抑制剂能引起咳嗽，其特点是无痰、持续、停药后可能消失。在鉴别诊断咳嗽时，应考虑到血管紧张素转换酶抑制剂引起咳嗽的可能性。
手术/麻醉
对于正在进行大手术或使用可能引起低血压的麻醉药物进行麻醉的病人，依那普利阻断由于代偿性肾素释放引起的血管紧张素 Il 的生成。如果发生低血压，且考虑是上述机制所致，则应扩充血容量加以纠正。
血清钾-参阅药物的相互作用
叶酸
服用本品期间，同服其他含有叶酸的复合维生素类药物或保健食品请咨询医师。
马来酸依那普利叶酸片
叶酸降低同型半胱氨酸的作用受到亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因 C677T 多态性的显著影响。纯合突变型（TT 基因型）的患者服用马来酸依那普利叶酸片后，效果更好。
本品可与其他降压药特别是利尿剂合用，降压作用明显增强，但不宜与潴钾利尿剂合用。
个别病人，尤其是在应用利尿剂或血容量减少者，可能会引起血压过度下降。故第一次剂量应从低剂量开始，或遵医嘱。
定期做白细胞计数和肾功能检测。
本品性状发生改变时禁止使用。
请将本品放在儿童不能接触的地方。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
马来酸依那普利
妊娠
妊娠期内不主张使用此药。如果查明已怀孕，除非它是挽救母亲生命所必需的，否则应立即停止使用本品。
在妊娠的中三个月和末三个月期间使用血管紧张素转换酶抑制剂可引起胎儿和新生儿的发病和死亡。在这期间使用血管紧张素转换酶抑制剂，与胎儿和新生儿的各种损伤（包括低血压、肾功能衰竭、高钾血症，和/或新生儿的头颅发育不全）有关。曾出现母体羊水过少（推测为胎儿肾功能降低的表现）并可导致肢体痉挛，颅面畸形和肺发育不良，如果病人使用本品，则应向病人说明其对胎儿的潜在危害。
在妊娠前三个月用药而使子宫接触这种血管紧张素转换酶抑制剂，并不会使胚胎和胎儿发生上述的不良反应。
那些在妊娠期必须使用血管紧张素转换酶抑制剂的罕见病例，应进行一系列的超声检查来评价羊膜内的情况。如果发现羊水过少，应停止使用本品。病人和医生都应意识到，当出现羊水过少时，胎儿已遭受到不可逆的损伤。
应对使用过本品的母亲所生的婴儿进行密切观察，以查明是否有低血压，少尿和高血钾症、依那普利可通过胎盘，腹膜透析可将其从胎儿的血液循环中清除，在理论上可通过换血将其清除。
哺乳母亲
依那普利和依那普利拉（依那普利的水解产物）在人乳中有少量分泌。哺乳母亲使用本品时应谨慎。
【毒理研究】
马来酸依那普利
在/小鼠、大鼠、狗和猴中进行了一般毒`性研究来评价依那普利的安全性。依那普利的急性毒性较低，在小鼠和大鼠中的口服半数致死量(LD50)大约是 2000 mg/kg。单剂量给予狗依那普利 200 mg/kg，在 3 或 4 天后导致死亡，而单剂量给药 100 mg/kg 在两周的观察中未发现明显的变化。
给予大鼠依那普利 10、30 和 90 mg/kg/天长达一年，所有^剂量组的大鼠均发生轻微的平均体重降低。30、90 mg/kg/天剂量组的大鼠发生血清尿素氮升高，但是在肾脏中未发现与药物相关的组织学改变。大鼠体内的电解质发生了微小变化，90 mg/kg/天组大鼠血清钾的微小增加，10 mg/kg/天组大鼠血清钠和氯微小降低。在三个月的研究中，所有剂量组均出现肾脏平均重量轻微增加及心脏平均重量降低，但这些变化在一年的研究中未持续存在。
在大鼠中未发现药物引起的组织学改变，器官重量的差异可能与功能变化相关。给予大鼠依那普利 90 mg/kg/天并用生理盐水代替饮水，一月后与同样给药但给予自来水作为饮用水的大鼠相比，未发现体重降低或血清尿素氮升高。
在给予依那普利 90 mg/kg/天加低盐饮食的大鼠中可见毒性明显增加，包括死亡、体重降低、血清尿素氮、肌酐、钾和肾小管变性明显增加及血清氯的轻微降低。给狗依那普利 30 mg/kg/天或更高的剂量时，主要的毒性特征是肾功能改变伴随死亡。这些改变包括肾小管变性、血清尿素氮和葡萄糖增加及血清氯降低。在给予较高毒性剂量 90 mg/kg/天时，狗出现了谷丙转氨酶、谷草转氨酶和/或碱性磷酸酶活性的增加。这些变化伴随着肝脏轻微的脂肪变性和肝小细胞坏死。给予依那普利 15 mg/kg/天为期一年，在狗体内未发现药物引起的变化。
经生理盐水用管饲法（25 ml/kg 每日两次）给予狗口服 60 mg/kg/天的依那普利，与未补盐的狗相比毒性明显降低。
给予猴依那普利 30 mg/kg/天共一个月，未出现与药物相关的变化。
基于上述研究，依那普利的毒性似乎主要与其药理作用有关。主要的毒性变化和肾小管变性的确切机制尚不清楚；但是普遍认为是由于过度的治疗效应而出现的长期明显低血压所致。研究表明，补盐能减轻依那普利的毒性及减弱其低血压作用，这支持毒性是与低血压相关而不是依那普利对肾小管细胞的直接毒性作用。依那普利与氢氯噻嗪合用时降压作用增加且毒性增强也支持低血压可能是引起毒性的主要原因。给予大鼠 90 mg/kg/天依那普利长达两年未引起肾脏损害，给予更敏感的种属狗 15 mg/kg/天依那普利共计一年，未出现药物引起的变化。这些研究表明依那普利的安全范围很宽。对依那普利的潜在致畸作用也在大鼠和兔中进行了研究，并在大鼠中进行了它对生殖和发育影响的研究。
在受孕的第 6 天至 17 天，给予妊娠大鼠依那普利 1200 mg/kg/天（人用最大剂量的 2000 倍），没有显示任何对胚胎的致死性或致畸形的作用。在 1200 mg/kg/天的剂量时胎儿的平均体重下降，但如果在此期间给妊娠大鼠饮用生理盐水代替自来水，则此剂量下胎儿的平均体重没有下降。给大鼠 120 mg/kg/天依那普利，未补充生理盐水胎儿的平均重量也没有受到影响。在低剂量组（12 mg/kg/天），母体的体重增长下降，而在剂量为 1200 mg/kg/天且补充生理盐水的大鼠中没有发现此情况。给大鼠 1200 mg/kg/天依那普利且补充生理盐水，血清尿素氮的升高也受到抑制，血清钾的升高部分受到抑制，而在低剂量 100 mg/kg/天（在妊娠大鼠中能检测的最低剂量水平）且未补充生理盐水的大鼠血清尿素氮升高。给予大鼠 200 mg/kg/天依那普利且未补充生理盐水，血清钾升高，而 100 mg/kg/天的剂量组未升高。
在兔受孕的第 6 天至第 18 天，给予依那普利 30 mg/kg/天（人最大剂量的 50 倍）且补充生理盐水时，依那普利无致畸作用。在此剂量水平（人最大剂量的 50 倍），依那普利对母体和胎儿产生毒性作用。给予兔依那普利 3-10 mg/kg/天并补盐时，它对母体和胎儿没有毒性作用。
给予大鼠依那普利 10-90 mg/kg/天，无论对雄性或雌性大鼠都没有生殖功能的副作用。
依那普利和它的活性代谢物依那普利拉在体外抗球蛋白试验中，在检测的浓度范围内（未导致直接溶血）没有显示出抗球蛋白阳性反应。
无论在有无活性代谢物的情况下，依那普利或依那普利拉在 Ames 微生物致突变试验中均没有致突变的作用。
在下列的一般毒性研究中，依那普利也均为阴性结果，研究包括：Rec-分析，大肠杆菌回复突变分析，哺乳动物培养细胞姐妹染色单体交换，小鼠的微核试验，以及在体内进行的小鼠骨髓的细胞遗传学研究。
给予大鼠依那普利 90 mg/kg/天（人每天最大剂量的 150 倍）至 106 周，没有其致癌效应的证据。
给予雄性和雌性小鼠依那普利，剂量分别达到 90 和 180 mg/kg/天（人每天最大剂量的 150 和 300 倍）共计 94 周，没有显示出致癌效应的证据。
马来酸依那普利叶酸片
急性毒性、一般药理、大鼠长期毒性研究显示，与马来酸依那普利比较本品未发现新的毒性作用和毒性作用增加。
【药理作用】
马来酸依那普利/为第二代血管紧张素转换酶抑制`剂，口服后在体内快速而完全地水解为依那普利拉(Enalaprilat)。后者主要是通过抑制在血压调节过程中起重要作用的肾素-血管紧张素-醛固酮系统而产生降低血压的作用。
叶酸为机体细胞生长和繁殖必需物质。叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素
B2的作^用，形成四氢叶酸(THFA)，后者与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。叶酸可作用于蛋氨酸循环，其一碳单位转化为甲基可使同型半胱氨酸重甲基化，生成蛋氨酸用于细胞甲基化反应及蛋白质合成。叶酸也可以通过一碳单位供体的作用来促进核酸合成、因此，外源性补充叶酸能够促进同型半胱氨酸甲基化过程，降低血浆同型半胱氨酸。
【药代动力学】
马来酸依那普利
依/那普利口服后迅速吸收，1 小时内达`到血清峰浓度，吸收度大约为 60%。
口服吸收后，依那普利快速而完全地水解为有效的血管紧张素转换酶抑制剂依那普利拉，依那普利拉达到血清峰浓度的时间大约为 4 小时。依那普利拉主要从肾脏排泄。尿液中的主要成分为约 40% 的依那普利拉及^原型的依那普利。除了转换成依那普利拉外，没有证据表明依那普利有其它明显的代谢物。依那普利拉的血清浓度曲线显示其终末相延长，似乎和其与血管紧张素转换酶的结合有关。在肾脏功能正常的受试者中，口服依那普利 4 天后依那普利拉达血清稳态浓度。多剂量口服依那普利后，依那普利拉的累积有效半衰期为 11 小时。治疗剂量范围内，依那普利吸收和水解程度是相同的。在犬进行的研究显示依那普利极少或不能通过血脑屏障；依那普利拉不能进入脑组织。大鼠多次口服依那普利后在任何组织均没有蓄积。给予14C-标记的马来酸依那普利后，在哺乳大鼠的乳汁中检测到放射性活性。给予妊娠仓鼠14C-标记的马来酸依那普利，发现放射性物质能通过胎盘。
叶酸
叶酸口服后主要以还原型在空肠近端吸收，5～20 分钟即出现在血中，一小时后达高峰。叶酸由门静脉进入肝脏，以 N5-甲基四氢叶酸的形式储存在肝脏中和分布在其他组织器官，在肝脏中储存量约为全身总量的 1/3—1/2。治疗量的叶酸约 90% 自尿中排泄，大剂量注射后 2 小时，即有 20%~30% 出现于尿中。
马来酸依那普利叶酸片
在 I 期临床试验中，健康志愿者单次口服马来酸依那普利叶酸片 5 mg/0.4 mg、10 mg/0.8 mg、20 mg/1.6 mg 时，依那普利及活性代谢产物依那普利拉的药代动力学过程呈现良好的线性关系。依那普利 Tmax在 0.83—1.1 小时，t1/2在 0.92～2.24 小时；依那普利拉 Tmax在 3.8~4.4 小时，t1/2在 7.47～9.98 小时。药代动力学过程无性别差异。依那普利在体内主要经肾脏排泄。饮食有可能降低依那普利的吸收。
【是否OTC】
否
【核准日期】
2010-12-10
【修改日期】
2010-12-10
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