通用名称: 噻托溴铵粉雾剂
英文名称: Tiotropium Bromide Powder for Inhalation
商品名称: 速乐
【成份】
本品主要成份为噻托溴铵。
化学结构：（1R,2R,4 S,5 S,7 S）-7-【2-羟基-2，2-二（2-噻吩基）乙酰氧】-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子三环【3，3，1.02.4】壬烷溴化物。
化学结构式：
分子式：C19H22BrNO4S2
分子量：472.41
辅料：乳糖。
【适应症】
适用于慢性阻塞性肺病（COPD）的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。
【用法用量】
临用前，取胶囊 1 粒放入专用吸入器的刺孔槽内，用手指揿压按扭，胶囊两端分别被细针刺孔，然后将口吸器放入口腔深部，用力吸气，胶囊随着气流产生快速旋转，胶囊中的药粉即喷出囊壳，并随气流进入呼吸道。
成人: 一次 1 粒，一日 1 次。
对老年患者、肝功能不全和肾功能不全患者无需调整剂量，但对中重度肾功能不全患者（CLCR＜50 ml/min）必须进行密切监控。
【禁忌】
禁用于对噻托溴铵或本品所含有其它成分如乳糖过敏者。
禁用于对阿托品或阿托品衍生物过敏者。
【警告】
老年患者可以按推荐剂量使用本品。
【注意事项】
噻托溴铵作为每日一次维持治疗的支气管扩张药, 不应用作支气管痉挛急性发作的初始治疗, 即抢救治疗药物。
在吸入噻托溴铵粉末后有可能马上发生过敏反应。
与其它抗胆碱能药物一样, 对于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱颈梗阻的患者应谨慎使用。
吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛。
与所有主要经肾脏排泄的药物一样，对于中、重度肾功能不全（肌酐清除率 ≤ 50 ml/min）的患者，只有在预期利益大于可能产生的危害时，才能使用噻托溴铵。尚无严重肾功能不全患者长期使用噻托溴铵的经验。
胶囊应该密封于囊泡中保存，仅在用药时取出，取出后应尽快使用，否则药效会降低，不小心暴露于空气中的胶囊应丢弃。
患者需注意避免将药物粉末弄入眼内。必须告知患者药粉误入眼内可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊、视觉晕轮或彩色影像并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的症状。如果出现窄角型青光眼的征象，应停止使用噻托溴铵并立即去看医生。
口干，是由抗胆碱能治疗引起的，长期可引起龋齿。
噻托溴铵的使用不得超过一天一次。
本胶囊仅供吸入，不能口服。
未进行对驾驶和操作机器能力影响的研究。根据在推荐剂量下得到的药理学和不良反应特性，未有证据显示会影响驾驶和操作机器的能力。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
对于噻托溴铵来说，没有关于妊娠状态下用药的临床资料。动物实验研究显示出与母体相关的生殖毒性。没有关于哺乳期妇女使用噻托溴铵的资料。根据对哺乳期啮齿类动物的研究，少量的噻托溴铵可分泌至乳汁中。
因此, 噻托溴铵不应用于妊娠或哺乳期妇女，除非预期的利益超过可能对未出生的胎儿或婴儿带来的危险。
【毒理研究】
生殖/毒性： 大鼠吸入剂量`达 1.689 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂^量的 760 倍），对生育力未见影响，大鼠吸入剂量达 0.078 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的 35 倍），有流产，活胎数量和平均胎儿重量减少，胎儿的性成熟延迟的作用；兔-吸入剂量达 0.4 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的 360 倍），增加植入后的丢失。但在大鼠和兔吸入剂量分别为 0.009 和 0.088 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的 4 和 80 倍），未见这种作用。
遗传毒性：
本品细菌基因突变试验，V79 中国仓鼠非细胞染色体畸变试验，人淋巴细胞体外染色体畸变试验，小鼠微核试验，大鼠干细胞程序外 DNA 合成试验结果均为阴性。
致癌性：
大鼠吸入本品剂量达 0.059 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的 25 倍）104 周，雌性小鼠吸入本品剂量达 0.145 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的 35 倍）83 周，雄性小鼠吸入本品剂量达 0.002 mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的 0.5 倍）101 周，未观察到致癌作用。
【药理作用】
噻托/溴铵为长效的抗胆`碱能药物，它对五种胆碱受体（M1-M5）具有相似^的亲和性。通过和平滑肌上的 M2受体结合产生对支气管平滑肌的扩张作用。
这种作用具有竞争性和可逆性，体内、体外研究显示本品具有剂量依赖性的、可持续 24 h 的-抑制乙酰甲胆碱诱导的支气收缩作用。本品对支气管的扩张作用具有突出的定位选择性。
【药代动力学】
概述
噻/托溴铵是非手性四`价铵化合物，在水中少量溶解。噻托溴铵^以干粉吸入给药。一般采用吸入途径给药时，大部分药物沉积在胃肠道，只有少量药物到达靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的-高剂量得来的。
活性成分的特性
吸收：给年轻的健康志愿者吸入干粉后，测得的绝对生物利用度为 19.5%，提示到达肺的部分生物利用度很高。根据该药的化学结构（四价铵化合物）和体外试验结果可以推测，噻托溴铵在胃肠道吸收差（10-15%）。噻托溴铵的口服溶液的绝对生物利用度只有 2-3%。噻托溴铵在吸入 5 分钟后达到最高血药浓度。由于其四价铵化合物的特性，食物不影响它的吸收。
分布：该药与血浆蛋白结合率达 72%，分布容积为 32L/kg。在稳态时，COPD 患者吸入 18 微克的干粉后 5 分钟测得的血药峰浓度为 17-19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为 3-4pg/ml。肺的局部浓度未知，但从给药方式可以看出肺的实际药物浓度较高。对大鼠进行研究表明，噻托溴铵不能通过血脑屏障。
生物转化：生物转化的程度非常小,年轻健康志愿者静注药物后有 74% 的剂量以原型从肾脏排泄,从而证明了这一点。噻托溴铵是酯,经非酶方式分解为醇(N-甲基东莨菪醇)和酸(二噻吩羟基乙酸)，两者均不能与毒蕈碱受体结合。
在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的实验表明，一些药物（小于静注剂量的 20％）经依赖于细胞色素 P450 的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种Ⅱ相代谢物。体外肝微粒体试验表明，这一酶解通路可被 CYP 2D6（和 3A4）抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此 CYP 2D6 和 3A4 包含在代谢通路中，参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制肝微粒体中的细胞色素 CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1 或 3A。
消除：噻托溴铵的终末消除半衰期在吸入后 5 和 6 天之间。年轻健康志愿者静注后总清除率为 880 ml/min，个体之间变异性为 22%。静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄（74%）。吸入干粉后有 14% 的剂量经尿排出，其余药物主要为在肠道未被吸收的药物，经粪便排泄。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物是分泌入尿液。COPD 患者连续每日一次吸入，2-3 周后达到药代动力学稳态，其后无进一步的药物累积。线性/非线性：静注和干粉吸入给药后在治疗范围内，噻托溴铵的药代动力学证明为线性药代动力学。
患者特异性
老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，老年患者噻托溴铵的肾清除率下降（年龄小于 58 岁 COPD 患者，清除率为 326 ml/min；年龄大于 70 岁的 COPD 患者，清除率为 163 ml/min）。这可能与肾功能下降有关。噻托溴铵吸入后经尿液的排泄由 14%（年轻健康志愿者）下降到约 7%（COPD 患者），然而，与患者个体之间和个体内变异性（干粉吸入后的 AUC0-4增加了 43%）相比，COPD 患者的血药浓度并没有随年龄的增加而出现显著改变。
肾功能不全患者：与所有其它主要经肾脏排泄的药物相同，肾功能不全时静脉注射或干粉吸入血药浓度均有增加且药物的肾脏清除率下降。在老年人中较常见的轻度肾功能不全（CLCR50-80 ml/min），可以使噻托溴铵血药浓度轻度增加（静脉注射后 AUC0-4增加 39%）。在中重度肾功能不全的 COPD 患者（CLCR＜50 ml/min)，静脉注射噻托溴铵后血药浓度加倍（AUC0-4增加 82%），干粉吸入后的血药浓度亦增加。
肝功能不全患者：肝功能不全对噻托溴铵的药代动力学无影响。噻托溴铵主要经肾脏排泄清除（年轻健康志愿者为 74%），少量以非酶酯分解成无药理活性的产物。
儿科患者：参见儿童用药。
药代动力学和药理学特性之间的相关性
药代动力学和药理学特性之间无直接相关性。
【是否OTC】
否
【核准日期】
2013-01-10
【修改日期】
2013-01-10
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