一旦发现妊娠应当尽快停止使用本品。直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物，可能造成发育期胚胎损伤甚至死亡。 本品中所含的氢氯噻嗪可能使抗兴奋剂检测结果呈现阳性。运动员慎用。
通用名称: 厄贝沙坦氢氯噻嗪片
英文名称: Irbesartan and Hydrochlorothiazide Tablets
商品名称:
【成份】
本品为复方制剂，其组份为：每片含厄贝沙坦 150 mg 和氢氯噻嗪 12.5 mg。
化学结构式：
厄贝沙坦：
氢氯噻嗪：
分子式：厄贝沙坦：C25H28N6O；氢氯噻嗪：C7H8ClN3O4S2
分子量：厄贝沙坦：428.5；氢氯噻嗪：297.2
【适应症】
用于治疗原发性高血压。 该固定剂量复方用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。
【用法用量】
口服，空腹或进餐时使用。常用起始和维持剂量为每日一次，每次 1 片。用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。
推荐患者在使用固定剂量复方之前，对单一成分的剂量（即厄贝沙坦或氢氯噻嗪）在联合用药中进行调整，当联合用药中，各单药剂量固定后，可用该复方进行替代。
下列情况可以考虑由单一成分直接转为固定复方治疗: 本品 150 mg/12.5 mg 复方可以用于单独使用氢氯噻嗪或厄贝沙坦 150 mg 不能有效控制血压的患者。
不推荐使用每日一次剂量大于厄贝沙坦 300 mg/氢氯噻嗪 25 mg。必要时，本品可以合用其它降血压药物(见【药物相互作用】)。
【禁忌】
怀孕的第 4 至第 9 个月（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
哺乳期（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
已知对本品活性成分或其中的任何赋形剂成分过敏或对其它磺胺衍生物过敏者（氢氯噻嗪是一种磺胺衍生物）。总体而言，有过敏病史或支气管哮喘病史的患者更可能发生过敏反应。
本品禁用于无尿患者。
下列禁忌症和氢氯噻嗪有关：
-严重的肾功能损害（肌酐清除率<30 ml/min）
-顽固性低钾血症、高钙血症
-严重肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积。
厄贝沙坦氢氯噻嗪与阿利吉仑联合禁用于糖尿病患者或中度至重度肾功能损害（肾小球滤过率 GRF<60 mL/min/1.73m2）患者。
厄贝沙坦氢氯噻嗪与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）联合禁用于糖尿病肾病患者。
【注意事项】
一般注意事项：
对于那些血管张力和肾功能主要依赖肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者（如严重充血性心力衰竭患者或者肾脏疾病患者包括肾动脉狭窄）, 使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂治疗时, 可能出现急性低血压、氮质血症、少尿、或少见的急性肾功能衰竭和/或死亡。就如使用任何抗高血压药物, 对缺血性心肌病或缺血性心血管疾病患者过度降血压可能导致心肌梗死或卒中。
有或无过敏史或支气管哮喘病史的患者均可能发生对氢氯噻嗪的过敏反应，总体而言，有过敏病史或支气管哮喘病史的患者更易发生过敏反应（见【禁忌】）。
*胎儿/新生儿发病和死亡： *
尽管尚无本品在孕妇中使用的经验，但据报道，在妊娠中晚期，子宫内暴露于 ACE 抑制剂可能导致发育期胎儿损伤和死亡。所以，与任何直接作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物相似，不得在妊娠期使用本品。如果在治疗期间发现妊娠，必须尽快停止本品治疗。
氢氯噻嗪可通过胎盘屏障，并出现在脐带血中。孕期使用氢氯噻嗪增高胎儿或新生儿黄疸、血小板减少的风险，并且可能与其它发生在成人中的不良反应相关。
低血压-血容量不足：本复方在没有其它诱发低血压危险因素的高血压患者使用，很少和症状性低血压相关。对由于使用强效利尿剂而使血容量和钠不足、饮食中严格限制盐，以及腹泻呕吐的患者可能会发生症状性低血压。在用本复方治疗之前应纠正这些情况。噻嗪类可能增强其它降压药的作用。
肾动脉狭窄-肾血管性高血压： 存在双侧肾动脉狭窄或单个功能肾的动脉发生狭窄的患者，使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物时，有过血清肌酐和或尿素氮水平增高的报告。尽管尚未有本品用于单侧或者双侧肾动脉狭窄患者的经验，但应当考虑血管紧张素 II 受体拮抗剂的类似效应。
*肾功能损害和肾脏移植： *
严重肾功能不全（肌酐清除率<30 ml/min）（见【禁忌】）的患者不应使用本品。
轻中度肾功能损害的患者（肌酐清除率 30 ml/min 但<60 ml/min），不需要调整药物剂量。但应该谨慎使用本复方。在肾功能损害的患者中可能发生与噻嗪类利尿剂有关的氮质血症。当肾功能损害的患者使用本品时，要对血清钾、肌酐和尿酸定期监测。
使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的治疗之后，敏感患者的肾功能会出现改变。在肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中（例如有严重充血性心力衰竭或肾功能障碍的患者），使用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂会导致少尿和（或）进行性氮质血症，罕见情况下会出现急性肾衰竭和（或）死亡。
没有关于近期行肾移植患者使用本品的经验。
肝功能损害：在肝功能损害的患者由于较小的体液和电解质平衡改变可能促发肝昏迷，因此这类患者使用噻嗪类利尿剂时应慎重。没有肝功能损害的患者使用本复方的经验。
主动脉和二尖瓣狭窄，肥厚梗阻性心肌病：就如使用其它的血管扩张剂，主动脉和二尖瓣狭窄及肥厚梗阻性心肌病患者使用本品时应慎重。
原发性醛固酮增多症：原发性醛固酮增多症的患者通常对抑制肾素-血管紧张素系统的抗高血压药物没有反应，因此不推荐这些患者使用本品。
代谢和内分泌效应：噻嗪类利尿剂治疗可能降低葡萄糖耐量。糖尿病患者可能需要调整胰岛素和口服降糖药的剂量。在噻嗪类利尿剂治疗时，隐性糖尿病可能出现症状。胆固醇和甘油三酯水平的升高与噻嗪类利尿剂治疗有关。然而在复方中所含的剂量 12.5 mg，该作用很小或不存在。在某些接受噻嗪类利尿剂治疗的患者中可能发生高尿酸血症，甚至促发痛风。
电解质紊乱：如任何接受利尿剂治疗的患者那样，应定期进行血清电解质的测定。噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪能引起体液或电解质的紊乱（低钾血症，低钠血症，和低氯性碱中毒）。体液或电解质的紊乱的体征为口干、渴感、虚弱、昏睡、嗜睡、烦躁、肌肉痉挛和疼痛、肌肉疲乏、低血压、少尿、心动过速和胃肠功能紊乱如恶心或呕吐。
使用噻嗪类利尿剂可能诱发低钾血症，但和厄贝沙坦合用可减少利尿剂诱导的低钾血症。低钾血症最易发生于以下患者：肝硬化患者，利尿作用明显的患者，口服摄入电解质不适当的患者，同时使用皮质激素或 ACTH 的患者。相反地，本品中厄贝沙坦可能诱发高钾血症，特别是在肾功能损害的患者和/或心力衰竭和糖尿病患者。建议对这些患者进行适当的血清钾浓度监测。保钾利尿剂、钾补充剂或含钾盐替代物和本品合用时应谨慎使用（见【药物相互作用】）。
没有证据显示厄贝沙坦将减少或阻止利尿剂诱导的低钠血症。血氯降低通常是轻度的，且不需要治疗。
噻嗪类利尿剂可能减少肾脏对钙的排泄，在那些没有已知钙代谢异常的患者中引起间歇性轻度升高。显著的高钙血症提示可能有潜在的甲状旁腺功能亢进。在进行甲状旁腺功能测定时，应停用噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂已被证实具有增加镁排泄的作用而可能导致低镁血症。
急性近视和继发性急性闭角型青光眼：氨苯磺胺或氨苯磺胺衍生物（可能造成特异质反应的药物）可导致暂时性近视和急性闭角型青光眼。虽然氢氯噻嗪是一种磺胺类药物，但迄今为止仅有关于氢氯噻嗪导致急性闭角型青光眼的孤立病例（无明确因果关系）。症状包括视力下降或眼痛的急性发作并通常在服药数小时到数周内发生。
急性闭角型青光眼不加处理可能会导致永久性视力丧失。首要处理为尽快停止服用药物。如果眼内压仍不受控制可能需要考虑迅速进行药物或手术治疗。出现急性闭角型青光眼的风险因素可能包括氨苯磺胺或青霉素过敏史。
有报道使用噻嗪类利尿剂加重或激活系统性红斑狼疮。
在交感神经切除术后患者中，噻嗪类利尿剂的降压效应可能增加。
对驾驶和机器操作的影响：基于其药效学特性，厄贝沙坦不太可能影响驾驶和操作机器的能力。高血压治疗期间，当驾驶或操作机器时应考虑发生头晕或疲倦。
抗兴奋剂检测：本品中所含的氢氯噻嗪可能使抗兴奋剂检测结果呈现阳性。运动员慎用。
双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）：不建议联合使用厄贝沙坦氢氯噻嗪与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或阿利吉仑双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，因可导致低血压、高钾血症和肾功能改变的风险升高。厄贝沙坦氢氯噻嗪与阿利吉仑联合禁用于糖尿病患者或肾功能不全（GFR<60 ml/min/1.73m2）的患者。
厄贝沙坦氢氯噻嗪与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）联合禁用于糖尿病肾病患者。
用于银屑病患者或有银屑病史的患者：应慎重权衡，因为本品中的厄贝沙坦可能会使银屑病加重。
服用噻嗪类利尿剂已有过光敏反应的案例报告。如果在治疗过程中发生光敏反应，推荐停止治疗。如果认为有必要重新给予利尿剂，推荐避免暴露区域暴露于阳光或人造 UVA。
乳糖：有半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者不应使用本品。
非黑色素瘤皮肤癌：在丹麦国家癌症登记处的两项流行病学研究中观察到随着氢氯噻嗪（HCTZ）暴露累积剂量增加，非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）[基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC）]的风险增加。HCTZ 的光敏化作用可能作为 NMSC 的可能机制。
基于流行病学研究中的可用数据，观察到 HCTZ 和 NMSC 的累积剂量依赖关系。一项研究包括由 71,533 例 BCC（基底细胞癌）和 8,629 例 SCC（鳞状细胞癌），分别对应 1,430,833 和 172,462 名对照人群。HCTZ 的高剂量使用（ ≥ 50,000 mg 累积）涉及校正的 OR（比值比），基底细胞癌的为 1.29（95％CI（置信区间）：1.23-1.35），鳞状细胞癌的为 3.98（95％CI：3.68-4.31）。基底细胞癌和鳞状细胞癌中均观察到明显的累积剂量-反应关系。另一项研究显示唇癌（SCC）风险与 HCTZ 暴露之间可能有关：使用风险集抽样策略，将 633 例唇癌与 63,067 例人群对照相。氢氯噻嗪曾使用者 2.1（95％CI：1.7-2.6）的校正的比值比、氢氯噻嗪高剂量使用者（约 25,000 mg）3.9 的校正的比值比（3.0-4.9）和氢氯噻嗪最高累积剂量使用者（约 100,000 mg）7.7（5.7-10.5）校正的比值比表明存在累积剂量-反应关系。亚洲人群中尚无相关研究数据提示。
服用氢氯噻嗪的患者应了解 NMSC 的风险，并建议该人群定期检查任何新发生的皮肤病变，报告任何可疑皮肤病变。应建议采取可能的预防措施，例如限制暴露于阳光和紫外线下，以及在接触的情况下，应给予患者足够保护以尽量减少皮肤癌风险。应及时检查可疑皮肤病变，包括活组织检查的组织学检查。对于既往患有 NMSC 的患者，使用含 HCTZ 药品时也需经慎重考虑。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠：见【禁忌】和【注意事项】部分。
直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物，可能会造成发育期胚胎损伤甚至死亡。一旦发现妊娠应当尽快停止使用本品。作为保险措施，在妊娠的前三月最好不使用本品。在计划妊娠时应转换为合适的替代治疗。在妊娠的第 4 月至第 9 月，直接作用于肾素-血管紧张素系统的物质能引起胎儿和新生儿的肾功能衰竭，胎儿头颅发育不良和胎儿死亡，因此，本品禁用于妊娠 4 月至 9 月的孕妇。如果被查出怀孕，应尽快停用本品，如果由于疏忽治疗了较长时间，应超声检查头颅和肾功能。
噻嗪类利尿剂能通过胎盘屏障和出现于脐带血液中，引起胎盘灌注降低，胎儿电解质紊乱和其它可能发生于成年人的作用。母亲使用噻嗪类药物治疗有引起新生儿血小板减少、胎儿或新生儿黄疸的报道。由于本复方含氢氯噻嗪，在妊娠开始三个月时不推荐使用。在计划怀孕时应转为合适的替代治疗。
哺乳：由于对婴儿的潜在的不良反应，本品禁用于哺乳期（见【禁忌】）。厄贝沙坦是否分泌入人乳汁中尚不清楚。厄贝沙坦能分泌入鼠的乳汁中。高剂量噻嗪类药明显利尿作用可能抑制泌乳，哺乳期不建议使用本品。
【药理作用】
药理作用
厄贝沙坦氢/氯噻嗪是血管紧张素-II 受体拮抗剂厄贝沙坦和噻嗪类利尿剂氢氯`噻嗪组成的复方。
厄贝沙坦可选择性结合 AT1 血管紧张素-II 受体，亲和力高于 AT2 受体亲和力的 8500 倍，但没有激动活性。厄贝沙坦通过特异性结合 AT1 受体，阻断血管紧张素 II 的收缩血管和促醛固酮分泌的作用。AT1 受体的阻断可抑制血管紧张素 II 对肾素分泌的负反馈作用，但血清肾素活^性和血管紧张素 II 的增加不能完全抵消厄贝沙坦降低血压的作用。
氢氯噻嗪影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接导致钠和氯的排泄增加（大致等量）。因此，氢氯噻嗪可降低血容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌，从而增加尿液中钾和碳酸氢盐的排泄，降低血清中钾的水平。联合使用厄贝沙坦能通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，逆转钾丢失。
氢氯噻嗪和厄贝沙坦复方在其推荐治疗剂量范围内能产生协同降血压作用。
**毒理研究
遗传毒性**
厄贝沙坦氢氯噻嗪复方在体外试验中未见致突变性（Ames 试验和中国仓鼠哺乳细胞正向突变试验），未见诱导染色体畸变（体外-人淋巴细胞试验，体内-小鼠微核试验）。
厄贝沙坦的体外试验（Ames 试验、大鼠肝细胞 DNA 修复试验，V79 哺乳细胞正向突变试验）未见致突变性，染色体畸变试验（体外-人淋巴细胞试验，体内-小鼠微核试验）为阴性。
氢氯噻嗪的 Ames 试验、中国仓鼠-卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验、小鼠生殖细胞染色体试验、中国仓鼠骨髓染色体试验以及果蝇伴性隐性致死试验均为阴性。氢氯噻嗪（43-1300 μg/ml）的体外 CHO 细胞姐妹染色体互换试验和小鼠淋巴细胞试验为阳性。
生殖毒性
厄贝沙坦氢氯噻嗪复方未进行标准的生育力试验。大鼠经口给予厄贝沙坦/氢氯噻嗪 50/50、150/150 mg/kg/天，与单方比，胚胎发育未见毒性的增加。
大鼠经口给予厄贝沙坦 650 mg/kg/天，系统暴露量相当于最大推荐人体剂量（MRHD，300 mg/天）的 5 倍，未见对生育力或交配能力的影响。大鼠从妊娠第 0 天到妊娠第 20 天经口给予厄贝沙坦 50、180、650 mg/kg/天，剂量大致相当于 MRHD（300 mg/天，根据体表面积换算）时，可见胚胎肾盂空洞、水肿、和/或肾乳头消失发生率的增加；180 mg/kg/天及以上剂量时，相当于 4 倍 MRHD（根据体表面积换算），可见胚胎皮下水肿。大鼠从妊娠第 6 天至第 15 天给予厄贝沙坦 50、150、450 mg/kg/天，未见上述不良反应。妊娠兔经口给予厄贝沙坦 30 mg/kg/天，剂量相当于 1.5 倍 MRHD 时，母体动物死亡率和流产率增加，存活动物可见早期胚胎吸收率的增加和存活胚胎数量的减少。厄贝沙坦可通过大鼠和兔的胎盘屏障。厄贝沙坦经口给药后，可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。
小鼠和大鼠交配前以及妊娠期通过掺食法分别给予氢氯噻嗪 100 和 4 mg/kg，未见对生育力的影响。妊娠小鼠和大鼠器官形成期给予氢氯噻嗪 3000 或 1000 mg/kg/天，分别相当于 MRHD 的 600 或 400 倍，未见胚胎毒性。
致癌性
厄贝沙坦氢氯噻嗪复方未进行致癌性研究。
小鼠 2 年经口给予氢氯噻嗪 600 mg/kg/天，大鼠 2 年经口给予氢氯噻嗪 100 mg/kg/天，大鼠和雌性小鼠均未见致癌性，雄性小鼠可见肝癌发生率的增加。
大鼠 2 年经口给予厄贝沙坦 500/1000 mg/kg/天（雄性/雌性），小鼠 2 年经口给予厄贝沙坦 1000 mg/kg/天，未见致癌性。 500 mg/kg/天剂量时，雄性和雌性大鼠体内厄贝沙坦的平均系统暴露量分别约为 MRHD（300 mg/天）时暴露量的 3 倍和 11 倍（AUC0-24 h，结合和未结合）；1000 mg/kg/天剂量时，雌性大鼠体内厄贝沙坦的平均系统暴露量约为 MRHD 时暴露量的 21 倍。1000 mg/kg/天剂量时，雄性和雌性小鼠体内厄贝沙坦的暴露量分别相当于 MRHD 时暴露量的 3 倍和 5 倍。
【药代动力学】
合并使用厄贝沙坦和/氢氯噻嗪对其中任何一种药品的药代动力学特性没有影响。
厄贝`沙坦和氢氯噻嗪是口服有效的药物，它们发挥活性不需要生物转化。口服本品后，其绝对生物利用度在厄贝沙坦和氢氯噻嗪分别为 60～80% 和 50～80%。进食不影响本品的生物利用度。口服厄贝沙坦和氢氯噻嗪后血浆峰浓度分别为 1.5～2 小时和 1～2.5 小时。
厄贝沙坦血浆蛋白的结合率大约为 96%，几^乎不和血细胞结合，其分布容积为 53～93 升。氢氯噻嗪血浆蛋白结合率为 68%，表观分布容积为 0.83～1.14 l/kg。
厄贝沙坦的药代动力学在 10～600 mg 范围内呈线性和剂量相关性。当口服剂量大于 600 mg 时，其吸收与剂量不成比例；其机理尚不明确。机体总清除率和肾清除率分别为 157～176 ml/min 和 3.0～3.5 ml/min，厄贝沙坦的终末消除半衰期为 11～15 小时。按每日一次的服药方法，三天内达到稳态血浆浓度。重复每日一次给药后血浆内积蓄有限（<20%）。在一项研究中观察到女性高血压患者厄贝沙坦的浓度稍高。然而，其半衰期和积蓄没有差异。女性患者不需药物剂量调整。厄贝沙坦的峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）值在老年人（65 岁）比年轻人（18～40 岁）稍高。然而终末半衰期没有明显改变。老年患者也不需要调整剂量。
氢氯噻嗪的平均血浆半衰期为 5～15 小时。
口服或静脉给予 14C 标记的厄贝沙坦后，血液循环内 80-85% 的放射性来自原型的厄贝沙坦。厄贝沙坦在肝脏经与葡萄糖醛酸结合和氧化而被代谢。口服-主要的代谢物为葡萄糖醛酸结合型厄贝沙坦（大约为 6%）。体外实验显示厄贝沙坦主要由细胞色素 P450 酶 CYP2C9 氧化代谢，CYP3A4 几乎没有作用。厄贝沙坦及其代谢产物由胆道和肾脏排泄。口服或静脉给予 14C 厄贝沙坦后，大约 20% 的放射性可在尿液中回收，其余排泄在粪便中。不足 2% 的剂量以原型在尿液中排泄。氢氯噻嗪不被代谢，但很快经肾脏排泄。至少口服剂量的 61% 在 24 小时内以原型排泄。氢氯噻嗪可通过胎盘，但不能通过血脑屏障，可被分泌入乳汁。
肾功能损害：肾功能损害的患者或那些进行血液透析的患者，厄贝沙坦的药代动力学参数没有明显改变。厄贝沙坦不能经血液透析清除。肌酐清除率<20 ml/min 的患者，氢氯噻嗪的消除半衰期据报道可增加到 21 小时。
肝功能损害：对轻度至中度肝硬化的患者，厄贝沙坦的药代动力学参数没有明显改变。对严重肝功能损害的患者没有进行研究。
【是否OTC】
否
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