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直接作用于肾素−血管紧张素系统的药物可引起正在发育的胎儿损伤和死亡。当发现怀孕时,应该尽早停用本品。
通用名称: 氯沙坦钾片
英文名称: Losartan Potassium Tablets
商品名称:
【成份】
本品的主要成份为氯沙坦钾。其化学名称为:2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H- 四唑-5-基)[1,1′−联苯基]−4−基]甲基]−1H−咪唑−5−甲醇单钾盐。
化学结构式:
分子式:C22H22ClKN6O
分子量:461.01
【适应症】
本品适用于治疗原发性高血压。
本品用于对血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂治疗不适用(尤其是有咳嗽或有禁忌症时)的成人慢性心力衰竭。适用患者的左心室射血分数应 ≤ 40%,处于临床稳定状态,并且已接受了慢性心力衰竭的既定治疗方案。对于 ACE 抑制剂疗效稳定的心力衰竭患者,不建议换用氯沙坦。支持本品有效性的 HEAAL 研究主要包括 NYHA 心功能分级 II 级(69-70%)-III 级(30%)的慢性心力衰竭患者。
【用法用量】
本品可同其他抗高血压药物一起使用。
本品可与或不与食物同时服用。
高血压
对大多数患者,通常起始和维持剂量为每天一次 50 mg。治疗 3 至 6 周可达到最大降压效果。在部分患者中,剂量增加到每天一次 100 mg(早晨服用)可产生进一步的降压作用。
氯沙坦可以与其他抗高血压药合用,尤其是利尿剂(如氢氯噻嗪)(见【禁忌】、【注意事项】和【药物相互作用】)。
对血管容量不足的患者(例如应用大剂量利尿剂治疗的患者),可考虑采用每天一次 25 mg 的起始剂量(见【注意事项】)。
对老年患者或肾损害患者包括透析的患者,不必调整起始剂量。对有肝功能损害病史的患者应考虑使用较低剂量(见【注意事项】)。
心力衰竭
本品用于心力衰竭患者的起始剂量为每天一次 12.5 mg。通常根据每位患者的耐受情况以周为间隔逐渐递增剂量,直至达到该患者可以耐受的最大剂量(12.5 mg/天,25 mg/天,50 mg/天,100 mg/天,或 150 mg/天)。最大目标剂量为 150 mg/天。
【禁忌】
对本品任何成份过敏者禁用。
在糖尿病或肾功能损害(GFR<60 mL/min/1.73m2)患者中禁止将本品与含阿利吉仑的药物联合使用(见【药物相互作用】)。
【注意事项】
胚胎毒性
在怀孕中晚期, 使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能并增加胎儿和新生儿的患病率和死亡。导致的羊水过少可能和胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾衰竭和死亡。发现怀孕时, 应尽早停用本品。见【孕妇及哺乳期妇女用药】。
过敏反应:血管性水肿, 见【不良反应】。
低血压及电解质/体液平衡失调
血容量不足的患者(例如应用大剂量利尿药治疗的患者),可发生症状性低血压。在使用本品治疗前应该纠正这些情况,或使用较低的起始剂量。见【用法用量】。
应当注意,在肾功能不全,伴或不伴有糖尿病的患者中常见电解质平衡失衡。在 2 型糖尿病伴蛋白尿的患者中进行临床研究,氯沙坦钾治疗组高钾血症的发生率较安慰剂组高;然而,几乎没有患者因高钾血症中断治疗(见【不良反应】和“实验室检查结果”)。
肝功能损害
药代动力学资料表明,肝硬化患者氯沙坦的血浆浓度明显增加,故对有肝功能损害病史的患者应该考虑使用较低剂量。见【用法用量】。在重度肝功能损害患者中,没有使用氯沙坦的治疗经验。所以,重度肝功能损害患者禁忌接受氯沙坦治疗。
肾功能损害
由于抑制了肾素-血管紧张素系统,已有关于敏感个体出现包括肾衰在内的肾功能的变化的报导;停止治疗后,这些肾功能的变化可以恢复。
对于肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者(如严重的充血性心力衰竭患者),应用血管紧张素转换酶抑制剂治疗可引起少尿和/或进行性氮质血症以及(罕有)急性肾功能衰竭和/或死亡。使用氯沙坦治疗也有类似报道。
对于双侧肾动脉狭窄或只有单侧肾脏而肾动脉狭窄的患者,影响肾素-血管紧张素系统的其他药物可增加其血尿素和血清肌酐含量。使用本品也有类似的报导。停止治疗后,这些肾功能的变化可以恢复。在双侧肾动脉狭窄或孤肾动脉狭窄的患者中使用氯沙坦应谨慎。
肾移植
没有在新近移植了肾脏的患者中使用氯沙坦的经验。
原发性醛固酮增多症
在原发性醛固酮增多症患者中,通过抑制肾素-血管紧张素系统而起作用的抗高血压药通常无效。因此,不建议这些患者使用氯沙坦。
冠心病和脑血管病
如同所有其它抗高血压药,在缺血性心脏病和脑血管疾病患者中,血压过度下降可能会导致心肌梗死或卒中。
心力衰竭
在伴或不伴肾功能损害的心力衰竭患者中,如同其它作用于肾素-血管紧张素系统的药物,存在重度动脉低血压风险,并有肾功能损害(常为急性)风险。
在心力衰竭合并重度肾功能损害的患者、重度心力衰竭患者(NYHA IV 级)以及心力衰竭伴随有症状的威胁生命的心律失常患者中,没有使用氯沙坦治疗的充分经验。因此,在这些患者人群中使用氯沙坦应谨慎。氯沙坦与β阻滞剂合用时应谨慎。
主动脉和二尖瓣狭窄、梗阻性肥厚性心肌病
如同其它血管扩张剂,在患有主动脉狭窄或二尖瓣狭窄或梗阻性肥厚性心肌病患者中,应特别注意。
赋形剂
该药中含有乳糖。罕见的遗传性半乳糖不耐受患者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不应服用该药。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)双重阻断
有证据表明,联合应用 ACE 抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂或阿利吉仑可增加低血压、高钾血症及肾功能降低(包括急性肾功能衰竭)的风险。因此,不推荐通过联合使用 ACE 抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂或阿利吉仑达到双重阻断 RAAS(见【药物相互作用】)。
如果认为双重阻断疗法确实必要,则只应在专家监督下进行并频繁密切监测肾功能、电解质和血压。在糖尿病肾病患者中不应联合使用 ACE-抑制剂与血管紧张素 II 受体拮抗剂。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
不建议在妊娠前 3 个月中使用氯沙坦。在妊娠第 4-9 个月中禁忌使用氯沙坦。
孕妇用药
直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可引起正在发育的胎儿损伤和死亡。当发现怀孕时,应该尽早停用本品。
尽管没有怀孕妇女使用本品的经验,但使用氯沙坦钾进行的动物研究已证明有胎儿及新生儿损伤和死亡,其机制被认为是通过药物介导而对肾素-血管紧张素系统作用所致。人类胎儿从怀孕中期开始的肾灌注,取决于肾素-血管紧张素系统的发育。因此,如果在怀孕的中期和后期应用本品,对胎儿的危险会增加。
在怀孕中晚期,使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能并增加胎儿和新生儿的患病率和死亡。导致的羊水过少可能和胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾衰竭和死亡。发现怀孕时,应尽早停用本品。
这些不良反应结果通常与怀孕中晚期使用这些药物有关。流行病学研究对怀孕前期使用降压药后的胎儿异常进行了研究,大部分研究并没有区分影响肾素-血管紧张素系统的药物和其他降压药。怀孕期间对母亲的高血压的适当管理对于优化母亲和胎儿的结局是比较重要的。
在特殊情况下,对于特别的患者没有适当的替代治疗来替代作用于肾素-血管紧张素系统的药物,需告知母亲对胎儿的潜在风险。进行连续的超声检查来评估羊膜内的环境。如果观察到羊水过少,停用本品,除非认为本品可以挽救母亲的生命。
依据怀孕的周数,胎儿测试可能是适当的。然而,患者和医生应该知道,胎儿出现了持续的不可逆的损伤后才可能出现羊水过少。对于曾在子宫中暴露于本品的婴儿,密切观察其低血压、少尿、高钾血症。
哺乳期妇女用药
尚不知道氯沙坦是否经人乳分泌。由于许多药物可经人乳分泌,而对哺乳婴儿产生不良作用,故应该从对母体重要性的考虑来决定是停止哺乳还是停用药物。
【毒理研究】
雄性小鼠口/服氯沙坦钾其 LD50为 2248 mg/kg(6744 mg/m2)(是推荐的成人每天`最大剂量的 1124 倍)。小鼠和大鼠口服本品其显著的最小致死量分别为 1000 mg/kg(3000 mg/m2)和 2000 mg/kg(11800 mg/m2)。分别^是推荐成人(按 50 kg 体重计算)每天最大剂量的 500 倍和 1000 倍。
通过对猴子进行三个月,大鼠和狗进行一年的多次口服给药的一系列毒性试验来评价氯沙坦钾的潜在的毒性,未发现会阻碍在治疗剂量水平上服药。
给予大鼠和小鼠最大耐受剂量的本品,观察时间分别达 105 周和 92 周时,未发现氯沙坦钾有致癌作用。
体外碱洗脱试验和染色体畸变试验表明,使用相当于人用推荐治疗剂量所能达到的最大血浆浓度的 1700 倍的氯沙坦钾无直接的致突变作用。
每天给予雄性和雌性大鼠分别口服氯沙坦钾 150 和 300 mg/kg,未发现本品对生殖能力有影-响。
氯沙坦钾对大鼠胚胎和新生儿会产生不良反应,包括体重下降、死亡和/或肾毒性。此外,服药大鼠乳汁中氯沙坦钾及其活性代谢产物的浓度较高。
【药理作用】
血管紧张素 II 是/肾素-血管紧张素系统的主要活性物`质,为强效的血管收缩剂,在高血压的病理生理过程中起主要作用。血管紧^张素 II 在多种组织内与 AT1 受体结合(如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏),产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时,它还能刺激平滑肌细胞增殖。已证实另一种血管紧张素 II 受体亚型为 AT2,但它对心血管系统功能稳态的作用尚不明确。
氯沙坦为合成的、强效口服活性药物。结合试验和药理学生物检测证明它能与 AT1 受体选择性结合。体内外研究表明:氯沙坦及其具有药理活性的羧酸代谢产物(E-3174)可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素 II 所产生的相应的生理作用。与其他肽类的血管紧张素 II 拮-抗剂相比,氯沙坦无激动作用。
氯沙坦可选择性地作用于 AT1 受体,不影响其他激素受体或心血管中重要的离子通道的功能,也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶 II)。所以,与阻断 AT1 受体无直接关系的作用如缓激肽介导的效应或水肿(氯沙坦 1.7%,安慰剂 1.9%)与氯沙坦无关。
【药代动力学】
吸收:
本品口/服吸收良好,经首过代谢后形成羧酸`型活性代谢物及其它无活性代谢物;生物利用度约为 33%。氯沙坦及其活性代^谢产物的血药浓度分别在 1 小时及 3-4 小时达到峰值。本品与食物同服时,氯沙坦的血浆浓度没有明显变化。
分布:
氯沙坦及其活性代谢产物的血浆蛋白结合率 ≥ 99%,主要是与白蛋白结合。氯沙坦的分布容积为 34L。在大鼠体内进行的研究显示氯沙坦几乎不能通过血脑屏障。
代谢:
静脉注射或口服氯沙坦后,约 14% 的剂量会转化为活性代谢产物。经静脉注射或口服14C 标记的氯沙坦钾,循环血浆中的放射活性主要来自于氯沙坦及其活性代谢产物。试验中,约 1% 的个体仅有很少量的氯沙坦转化为活性代谢产物。
除活性代谢产物外,也有非-活性代谢产物产生,包括丁基侧链羟化产生的两种主要代谢产物和少量的 N-2 葡萄糖苷酸四唑。
消除:
氯沙坦及其活性代谢产物的血浆清除率分别为 600 mL/min 和 50 mL/min。肾清除率分别为 74 mL/min 和 26 mL/min。口服氯沙坦钾时,约 4% 的剂量以原形经尿液排泄,6% 的剂量以活性代谢产物的形式经尿液排泄。口服氯沙坦钾达 200 mg 时,氯沙坦及其活性代谢产物的药代动力学为线性。
口服给药后,氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多级指数下降,终末半衰期分别为 2 小时和 6-9 小时。每日一次给药 100 mg 时,氯沙坦及其活性代谢产物在血浆中均无明显蓄积。
氯沙坦及其代谢产物经胆汁和尿液排泄。人口服14C 标记的氯沙坦时,35% 的放射活性出现在尿中,58% 出现在粪便中。对人静脉注射14C 标记的氯沙坦时,尿和粪便中的放射活性分别为 43% 和 50%。
在酒精导致的轻、中度肝硬化患者中,口服给药后,氯沙坦及其活性代谢物的血浆浓度分别比年轻男性志愿者高 5 和 1.7 倍。
在肌酐清除率超过 10 mL/分钟的患者中,氯沙坦的血浆浓度没有变化。与肾功能正常的患者相比,透析患者的氯沙坦 AUC 大约升高 2 倍。
【是否OTC】
否
【核准日期】
2007-12-11
【修改日期】
2021-04-28