请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用
通用名称: 富马酸丙酚替诺福韦片
英文名称: Tenofovir alafenamide Fumarate Tablets
商品名称:
【成份】
本品主要成份为富马酸丙酚替诺福韦。
化学名称：丙-2-基 N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9 H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-l-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸(2:1)
化学结构式：
分子式：C21H29O5N6P•½(C4H4O4)
分子量：534.50
【适应症】
富马酸丙酚替诺福韦片适于治疗成人和青少年（年龄 12 岁及以上，体重至少为 35 kg）慢性乙型肝炎（参见【药理毒理】）。
【用法用量】
应当由具备慢性乙型肝炎管理经验的医生开始治疗。
成人和青少年（年龄为 12 岁及以上且体重至少为 35 kg）: 每日一次，一次一片。口服。需随食物服用。
漏服剂量
如果漏服一剂富马酸丙酚替诺福韦片且已超过通常服药时间不足 18 小时，则患者应尽快服用一剂，并恢复正常给药时间。如果已超过通常服药时间 18 小时以上，则患者不应服用漏服药物，仅应恢复正常给药时间。
如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后 1 小时内呕吐，则该患者应再服用一片。如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后超过 1 小时呕吐，则该患者无需再服用一片。
特殊人群
老年人
无需针对年龄为 65 岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整（参见【药理毒理】）。
肾功能损害
对于肌酐清除率(CrCl)估计值 ≥ 15 mL/min 的成人或青少年（年龄至少为 12 岁，并且体重至少为 35 kg）或 CrCl<15 mL/min 且正在接受血液透析的患者，无需调整富马酸丙酚替诺福韦片剂量。
在进行血液透析当天，应在血液透析治疗完成后给予富马酸丙酚替诺福韦片（参见【药理毒理】）。
对于 CrCl<15 mL/min 且未接受血液透析的患者，尚无给药剂量推荐（参见【药理毒理】）。
肝功能损害
无需针对肝功能损害患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整（参见【注意事项】和参见【药理毒理】）。
儿童人群
尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在 12 岁以下或体重<35 kg 的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。
【禁忌】
对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：α乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄。
【注意事项】
1、肝炎恶化
停止治疗后突发
警告：已有报告指出, 停止乙型肝炎治疗的患者出现了肝炎急性加重的情况（通常与血浆中 HBVDNA 水平升高相关）。大部分病例属于自限型, 但严重加重的情况（包括致命性结局）可能在停止乙型肝炎治疗之后出现。应在停止乙型肝炎治疗至少 6 个月内, 通过临床和实验室随访定期进行肝功能监测。如果合适，可能需要恢复乙型肝炎治疗。
在进展期肝病或肝硬化患者中，不建议停止治疗，因为治疗后肝炎加重可能导致肝功能失代偿。在失代偿期肝病患者中，肝炎突发尤其严重，有时甚至致命。
治疗期间突发
慢性乙型肝炎自发性加重相对较为常见，特点是血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)短暂增加。开始抗病毒治疗后，一些患者的血清 ALT 可能有所增加。在代偿性肝病患者中，此类血清 ALT 增加通常不伴有血清胆红素浓度增加或肝功能失代偿。肝硬化患者在肝炎恶化后出现肝功能失代偿的风险可能更高，所以，应在治疗期间加以严密监测。
2、HBV 传播
必须告知患者富马酸丙酚替诺福韦片不能预防通过性接触或血液污染的方式传播 HBV 的风险。必须继续采取适当预防措施。
3、失代偿性肝病患者
对于患有失代偿性肝病以及 ChildPughTurcotte(CPT)评分 > 9（即 C 级）的 HBV 感染患者，尚无富马酸丙酚替诺福韦片安全性和疗效方面的数据。这些患者出现严重肝脏或肾脏不良反应的风险可能更高。因此，应严密监测此患者人群的肝胆和肾脏各项指标和参数（参见【药理毒理】）。
4、乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大
单独使用核苷类似物（包括富马酸替诺福韦酯或其他替诺福韦前体药物）治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重脂肪性肝肿大的报告，包括出现致死病例。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停富马酸丙酚替诺福韦片治疗。
5、肾功能损害
肌酐清除率<30 mL/min 的患者
在 CrCl ≥ 15 mL/min 但<30 mL/min 的患者以及 CrCl<15 mL/min 且正在接受血液透析的患者中，每日一次富马酸丙酚替诺福韦片的使用是基于极为有限的药代动力学数据和建模与模拟而确定。尚无使用富马酸丙酚替诺福韦片治疗 CrCl<30 mL/min 的 HBV 感染患者的安全性数据。
不推荐富马酸丙酚替诺福韦片用于 CrCl<15 mL/min 且未接受血液透析的患者（参见【用法用量】）。
6、肾毒性
无法排除丙酚替诺福韦给药导致长期暴露于低水平替诺福韦而引起肾毒性的潜在风险（请参见【药理毒理】）。
7、合并感染 HBV 和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者
尚无关于富马酸丙酚替诺福韦片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和疗效的数据。应遵循关于丙型肝炎治疗的联合用药指南（参见【药物相互作用】）。
8、乙型肝炎和 HIV 合并感染
因为存在出现 HIV 耐药性的风险，不建议将富马酸丙酚替诺福韦片用于 HIV-1 感染的治疗。尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者中的安全性和疗效。在开始富马酸丙酚替诺福韦片治疗前，应为所有 HBV 感染患者进行 HIV 抗体检测，如果为阳性，应使用为合并感染 HIV-1 的患者推荐的相应抗逆转录病毒联合方案。
9、与其他药品合用
富马酸丙酚替诺福韦片不应与含丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦酯的产品合用。
10、乳糖不耐受
富马酸丙酚替诺福韦片含有α乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用此药品。
11、对驾驶及操作机械能力的影响
富马酸丙酚替诺福韦片对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。应该告知患者在富马酸丙酚替诺福韦片治疗期间已有头晕报告。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚无孕妇使用丙酚替诺福韦的数据或此类数据非常有限（不足 300 例妊娠结局）。不过，大量关于孕妇的数据（超过 1000 例暴露结局）表明未出现与富马酸替诺福韦酯相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。
关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响（参见【药理毒理】）。
如有必要，可考虑在妊娠期间使用富马酸丙酚替诺福韦片。
哺乳
尚不清楚丙酚替诺福韦是否会分泌到人乳汁中。但是，动物研究结果已表明，替诺福韦可分泌至乳汁中。关于替诺福韦在新生儿/婴儿中的影响的信息不充分。
不能排除对哺乳期儿童的风险。因此，哺乳期间不应使用富马酸丙酚替诺福韦片。
生育力
尚无富马酸丙酚替诺福韦片影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明丙酚替诺福韦会对生育力产生有害影响。
【毒理研究】
遗传毒性
富马酸丙酚/替诺福韦在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和大鼠微核试验中未见遗传毒`性。
生殖毒性
雄性大鼠自交配前 28 天至交配期，雌性大鼠自交配前 14 天至妊娠第 7 天给予相当于人剂量 155 倍（以体表面积计）的富马酸丙酚替诺福韦，未见对大鼠生育力、交配行为及早期胚胎发育的影响。
胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和兔在器官形成期（大鼠妊娠第 6~17 天，兔妊娠第 7~20 天）分别经口给予富马酸丙酚替诺福韦 25、100、250 mg/kg/天和 10、30、100 mg/kg/天，未见生育力损害或胚胎-胎仔毒性，大鼠和兔胚胎-胎仔毒性的 NOAEL（未见不良反应剂量）下富马酸丙酚替诺福韦的暴露量分别相当于人推荐日剂量^下的暴露量的 1 倍和 51 倍。富马酸丙酚替诺福韦快速转化为替诺福韦；在大鼠和兔测得的替诺福韦暴露量分别为人推荐日剂量下替诺福韦暴露量的 54 倍和 85 倍。
因富马酸丙酚替诺福韦快速转化为替诺福韦，且与富马酸替诺福韦酯（TDF）相比，大鼠和小鼠给予富马酸丙酚替诺福韦后所测得的替诺福韦暴露量更低，所以仅进行了 TDF 的大鼠围产期毒性试验。哺乳期内给药剂量最高达 600 mg/kg/天；妊娠期第 7 天和哺乳期第 20 天替诺福韦暴露量分别约为人富马酸丙酚替诺福韦日推荐剂量-下替诺福韦暴露量的 12 倍和 18 倍时，子代未见不良反应。
大鼠和猴的试验显示替诺福韦可分泌至乳汁中。哺乳期大鼠经口给予 TDF（最高剂量 600 mg/kg/天）后第 11 天，乳汁浓度最高约为高剂量组动物中位血浆浓度的 24%。哺乳期猴单次皮下注射替诺福韦 30 mg/kg 后，乳汁中浓度约为血浆浓度的 4%，暴露量（AUC）约为血浆暴露量的 20%。
致癌性
富马酸丙酚替诺福韦给药后在大鼠和小鼠体内迅速转化为替诺福韦，且后者的暴露量低于 TDF 给药后替诺福韦的暴露量，所以仅使用 TDF 进行致癌性试验。长期经口给药致癌性试验中，替诺福韦暴露量最高约为富马酸替诺福韦酯人慢性乙肝感染治疗剂量（300 mg）下的 10 倍（小鼠）和 4 倍（大鼠），此暴露量约为富马酸丙酚替诺福韦人治疗剂量下替诺福韦暴露量的 151 倍（小鼠）和 50 倍（大鼠）。雌性小鼠在高剂量（约为富马酸丙酚替诺福韦人治疗剂量下替诺福韦暴露量的 151 倍）下，肝腺瘤的发生率升高。大鼠致癌性试验结果为阴性。
其他
犬连续 3 个月和 9 个月给予富马酸丙酚替诺福韦后，可见严重程度相似的后葡萄膜单核细胞轻微至轻度浸润；三个月恢复期后具有可逆性。在眼毒性的 NOAEL 下，犬富马酸丙酚替诺福韦及替诺福韦的全身暴露量分别为人推荐富马酸丙酚替诺福韦日剂量下富马酸丙酚替诺福韦及替诺福韦暴露量的 5 倍和 14 倍。
【药理作用】
富马酸丙酚替诺福韦/是一种抗乙型肝炎病毒药物。
作用机制
富马酸丙酚替诺福韦是替`诺福韦（2’-脱氧腺苷单磷酸类似物）磷酰胺化的前药。富马酸丙酚替诺福韦作为一种亲脂性细胞渗透化合物通过被动扩散和肝摄取转运蛋白 OATP1B1 和 OATP1B3 进入原代肝细胞，羧酸酯酶 1 将其水解转化成替诺福韦，继而被细胞内的细胞激酶磷酸化形成药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过 HBV 逆转录酶整合嵌入病毒 DNA，终止 DNA 链，从而抑制 HBV 复制。
二磷酸替诺福韦是哺乳动物 DNA 聚合酶（包括线粒体 DNA 聚合酶 γ）的弱抑制剂，细胞培养中未见其对线粒体有毒性。
抗病毒活性
在 HepG2 细^胞中进行瞬时转染试验评估富马酸丙酚替诺福韦对代表基因型 A-H 的 HBV 临床分离株的抗病毒活性。富马酸丙酚替诺福韦的 EC50（半数有效浓度）在 34.7~134.4 nM 之间，总体均值为 86.6 nM，CC50（半数细胞毒性浓度）高于 44400 nM。在替诺福韦与 HBV 核苷逆转录酶抑制剂（恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定）联合用药的细胞试验中，未见拮抗作用。
耐药性
在对第一次或既往治疗过的受试者接受富马酸丙酚替诺福韦治疗的试验 108 和试验 110 的汇总分析中，对于在第 48 周时出现病毒学突破（在 HBV DNA 已经< 69 IU/mL 之后连续 2 次访视的 HBV DNA ≥ 69 IU/mL [400 copies/mL]，或 HBV DNA 较最低值增加 1.0log10 或-更高）或在第 24 周或之后早期停药时 HBV DNA ≥ 69 IU/mL 的受试者，对基线配对和治疗中 HBV 分离株进行基因型耐药性分析。在一些 HBV 分离株中（5/20）可见治疗中出现的 HBV 逆转录酶结构域氨基酸取代（均发生在多态性位置）；但未见与富马酸丙酚替诺福韦耐药性相关的足够高发生率的特殊取代。
交叉耐药性
在 HepG2 细胞瞬时转染试验中，对 HBV 核苷逆转录酶抑制剂耐药相关突变的一组分离株进行了富马酸丙酚替诺福韦抗病毒活性的测定。拉米夫定耐药相关突变 rtM204V/I（±rtL180M±rtV173L）和恩替卡韦耐药相关突变 rtT184 G、rtS202 G 或 rtM250V（在 rtL180M 和 rtM204V 突变的情况下）的 HBV 分离株，对富马酸丙酚替诺福韦的敏感性下降了不到 2 倍。阿德福韦耐药相关 rtA181T、rtA181V 或 rtN236T 任一突变的 HBV 分离株，对富马酸丙酚替诺福韦的 EC50 值降低也小于 2 倍，但 rtA181V 与 rtN236T 双突变对富马酸丙酚替诺福韦的敏感性下降了 3.7 倍。尚不清楚这些突变的临床相关性。
【药代动力学】
药物治疗组：全身用抗/病毒药物，核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂；ATC 代码：J05AF13。
吸收
向空腹状态下`的慢性乙型肝炎成年患者经口给予富马酸丙酚替诺福韦片后，约在给药后 0.48 小时观察到丙酚替诺福韦血浆浓度峰值。基于 3 期海外 CHB 受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦(N = 698)和替诺福韦(N = 856)的平均稳态 AUC0-24分别为 0.22µg•hr/mL 和 0.32µg•hr/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态 Cmax 分别为 0.18 和 0.02µg/mL。相对于空腹条件，随高脂肪餐给予单剂量富马酸丙酚替诺福韦片使丙酚替诺福韦暴露量增加 65%。
基于 3 期中国大陆 CHB 受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦(N = 180)和替诺福韦(N = 225)的平均稳态 AUC0-24分别为 0.17µg•hr/mL 和 0.26µg•hr/mL。丙酚替诺福韦和替^诺福韦的稳态 Cmax 分别为 0.18 和 0.02µg/mL。
分布
临床试验期间采集的样品中，丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的结合率约为 80%。替诺福韦与人血浆蛋白的结合率低于 0.7%，且在 0.01-25 μg/mL 的范围内与浓度无关。
生物转化
代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例 > 80%。体外研究已表明，丙酚替诺福韦通过肝细胞内的羧酸酯酶-1 以及 PBMC 和巨噬细胞内的组织蛋白酶 A 代谢为替诺福韦（主要代谢产物）。在体内，丙酚替诺福韦在细胞内水解形成替诺福韦（主要代谢产物），后者经磷酸化后形成活性-代谢产物二磷酸替诺福韦。
在体外，丙酚替诺福韦不会由 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 代谢。极少量的丙酚替诺福韦被 CYP3A4 代谢。
消除
完整丙酚替诺福韦的肾排泄是次要途径，在尿中消除的剂量<1%。丙酚替诺福韦主要在代谢为替诺福韦后被消除。丙酚替诺福韦和替诺福韦的中位血浆半衰期分别为 0.51 和 32.37 小时。替诺福韦由肾脏通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式从体内消除。
线性/非线性
在 8 至 125 mg 剂量范围内，丙酚替诺福韦暴露量与剂量成比例。
特殊人群中的药代动力学
年龄、性别和族群
已确定根据年龄或族群列出的药代动力学未出现临床相关差异。未将根据性别列出的药代动力学差异视为具有临床相关性。
肝功能损害
在重度肝功能损害患者中，丙酚替诺福韦和替诺福韦总血浆浓度低于在肝功能正常受试者中观察到的相应值。经蛋白结合率调整后，重度肝功能损害患者与肝功能正常患者中的未结合（游离）丙酚替诺福韦血浆浓度相似。
肾功能损害
在丙酚替诺福韦研究中，在健康受试者与重度肾功能损害患者（CrCl 估计值 > 15 但<30 mL/min）之间未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦药代动力学的临床相关差异。
儿童人群
在接受丙酚替诺福韦(10 mg)给药（接受艾维雷韦、考比司他和恩曲他滨固定剂量复合片剂(E/C/F/TAF;Genvoya)）的未接受过治疗的 HIV 1 感染青少年中，评估了丙酚替诺福韦和替诺福韦的药代动力学。在 HIV 1 感染青少年与成人受试者之间未观察到丙酚替诺福韦或替诺福韦的药代动力学存在临床相关差异。
【是否OTC】
否
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