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(*基)硫酸氢氯吡格雷片

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库存数量:
充裕
商品规格:
25mg*20片
批准文号:
国药准字H20000542
件 装 量:
320
中 包 装:
1
生产企业:
深圳信立泰药业股份有限公司
有 效 期:
2026年10月
国 家 码:
XB01ACL190A001020100553
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  • 商品编号:SPH00006642
  • 商品规格:25mg*20片
  • 批准文号:国药准字H20000542
  • 生产企业:深圳信立泰药业股份有限公司

【药品名称】

通用名称: 硫酸氢氯吡格雷片

英文名称: Clopidogrel Bisulfate Tablets

商品名称: 泰嘉

【成份】

化学名称:甲基( + )-(S)-α-邻氯苯基-6,7-二氢噻吩[3,2-C]吡啶-5(4 H)-乙酸酯硫酸氢盐。
化学结构式:

分子式:C16H16ClNO2S·H2SO4

分子量:419.9

【适应症】

●氯吡格雷用于以下患者,预防动脉粥样硬化血栓形成事件:
近期心肌梗死患者(从几天到小于 35 天),近期缺血性卒中患者(从 7 天到小于 6 个月)或确诊外周动脉性疾病的患者。

急性冠脉综合征的患者
-非 ST 段抬高性急性冠脉综合征(包括不稳定性心绞痛或非 Q 波心肌梗死),包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者,与阿司匹林合用。

-用于 ST 段抬高性急性冠脉综合征患者,与阿司匹林联合,可合并在溶栓治疗中使用。

【用法用量】

●成人和老年人
氯吡格雷的推荐剂量为 75 mg 每日一次。口服,与或不与食物同服。
对于急性冠脉综合征的患者:
-非 ST 段抬高性急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛或非 Q 波心肌梗死)患者,应以单次负荷量氯吡格雷 300 mg 开始(合用阿司匹林 75 mg~325 mg/日),然后以 75 mg 每日 1 次连续服药。因为服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性,故推荐阿司匹林的每日维持剂量不应超过 100 mg。最佳疗程尚未正式确定。临床试验资料支持用药 12 个月,用药 3 个月后表现出最大效果(参见【临床试验】)。

-ST 段抬高性急性心肌梗死: 应以负荷量氯吡格雷 300 mg 开始,然后以 75 mg 每日 1 次,合用阿司匹林,可合用或不合用溶栓剂。对于年龄超过 75 岁的患者,不使用氯吡格雷负荷剂量。在症状出现后应尽早开始联合治疗,并至少用药 4 周。目前还没有研究对联合使用氯吡格雷和阿司匹林超过 4 周后的获益进行确证(参见【临床试验】)。

-近期心肌梗死患者(从几天到小于 35 天): 推荐剂量为 75 mg 每日 1 次。
近期缺血性卒中患者(从 7 天到小于 6 个月):
推荐剂量为每次 75 mg 每日 1 次。根据年龄、体重、症状的不同,可将剂量调整为每次 50 mg,每日 1 次。

确诊外周动脉性疾病的患者:
推荐剂量为每次 75 mg,每日 1 次。
●如果漏服:
-在常规服药时间的 12 小时之内漏服:患者应马上补服一次标准剂量,并按照常规服药时间服用下一次剂量;

-超过常规服药时间 12 小时之后漏服:患者应在下次常规服药时间服用标准剂量,无需剂量加倍。

●儿童和未成年人:
18 岁以下患者的安全有效性尚未建立。
●肾功能损伤:
对于肾损伤患者的治疗经验有限。(参见【注意事项】)
●肝功能损伤:
对于有出血倾向的中度肝损伤患者的治疗经验有限。(参见【注意事项】)

【禁忌】

1.对本品活性物质或本品任一成份过敏。
2.严重的肝脏损害。
3.出血患者(血友病、颅内出血、消化道出血、尿路出血、咯血、玻璃体出血等)[有可能加重出血]。

【注意事项】

出血及血液学异常
由于出血和血液学不良反应的危险性, 在治疗过程中一旦出现出血的临床症状, 就应立即进行血细胞计数和/或其它适当的检查。与其它抗血小板药物一样, 因创伤、外科手术或其它病理状态使出血危险性增加的病人和接受阿司匹林、非甾体抗炎药(NSAIDS)包括 Cox-2 抑制剂、肝素、血小板糖蛋白 IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)拮抗剂、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotoninnorepinephrinereuptakeinhibitors,SNRIs)或溶栓药物治疗的病人应慎用氯吡格雷。病人应密切随访,注意出血包括隐性出血的任何体征,特别是在治疗的最初几周和/或心脏介入治疗、外科手术之后。因可能使出血加重,不推荐氯吡格雷与华法林合用。

在需要进行择期手术的患者,如抗血小板治疗并非必须,则应在术前 7 天停用氯吡格雷。在安排任何手术前和服用任何新药前,病人应告知医生,他们正在服用氯吡格雷。氯吡格雷延长出血时间,患有出血性疾病(特别是胃肠、眼内疾病)的患者慎用。

应告诉患者,当他们服用氯吡格雷(单用或与阿司匹林合用)时止血时间可能比往常长,同时病人应向医生报告异常出血情况(部位和出血时间)。

停药
应避免中断治疗,如果必须停用氯吡格雷,需尽早恢复用药。过早停用氯吡格雷可能导致心血管事件的风险增加。

复发风险高的缺血性脑血管病患者
对于复发风险高的缺血性脑血管病患者,国外有报告称,在与阿司匹林联合用药时,与氯吡格雷单独用药相比,严重出血发生率增加,所以在联合用药时应充分留意。

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)
应用氯吡格雷后极少出现血栓性血小板减少性紫癜(TTP),有时在短时间(<2 周)用药后出现。TTP 可能威胁病人的生命。其特征为血小板减少、微血管病性溶血性贫血,伴有神经系统异常表现、肾功能损害或发热。TTP 是一种需要紧急治疗的情况,包括进行血浆置换。

近期缺血性卒中
由于缺乏数据,急性缺血性卒中发作后 7 天内不推荐使用氯吡格雷。
获得性血友病
在应用氯吡格雷后,曾有获得性血友病病例的报告。在有明确的体外活化部分凝血活酶时间(aPTT)延长伴或不伴出血时,应考虑获得性血友病。确诊的获得性血友病患者,应由专科医生管理和治疗,应停用氯吡格雷。

细胞色素 P4502C19(CYP2C19)
遗传药理学:CYP2C19 慢代谢者中,服用推荐剂量的氯吡格雷其活性代谢物的血药浓度减低,抗血小板作用降低。现有检测患者 CYP2C19 基因型的方法。

由于氯吡格雷部分地通过 CYP2C19 代谢为其活性代谢物,服用抑制此酶活性的药物可能降低氯吡格雷转化为活性代谢物的水平。药物相互作用的临床相关意义尚不能确定。不推荐联合使用强效或中度 CYP2C19 抑制剂。

再次发生缺血性事件的风险较高的近期短暂性缺血事件发作或缺血性卒中的患者,阿司匹林和氯吡格雷联合用药没有显示出比单用氯吡格雷更有效,然而增加出血的风险。

与噻吩并吡啶的交叉过敏反应
噻吩并吡啶可能会造成轻度至重度过敏反应,例如皮疹、血管性水肿或血液学不良反应,例如血小板减少和中性粒细胞减少症。因为已有噻吩并吡啶之间发生交叉过敏反应的报道,应就患者对其它噻吩并吡啶(例如噻氯匹定和普拉格雷)的过敏史进行评价(参见【不良反应】)。既往对一种噻吩并吡啶出现过敏反应和/或血液学不良反应的患者,对另一种噻吩并吡啶出现相同或其他不良反应的风险可能增加。建议监测交叉反应。

肾功能损害
肾功能损害患者应用氯吡格雷的经验有限,所以,这些患者应慎用氯吡格雷。

肝功能损害
对于可能有出血倾向的中度肝脏疾病患者,由于对这类病人使用氯吡格雷的经验有限,因此这类患者应慎用氯吡格雷。

服用氯吡格雷后,未见对驾驶或机械操作产生影响。
此药物含有氢化蓖麻油,其可能导致胃部不适和腹泻。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

●怀孕期
因尚无临床上提供的有关用于妊娠期服用氯吡格雷的临床资料,谨慎起见,应避免给怀孕期妇女使用氯吡格雷。动物实验无直接或间接的证据表明氯吡格雷对怀孕、胚胎/胎儿的发育、分娩或出生后成长存在有害作用(参见【药理毒理】)。

●哺乳期
动物实验结果表明氯吡格雷和/或其代谢物可从乳汁中排出,但不清楚本药是否从人的乳汁中排出。谨慎起见,服用硫酸氢氯吡格雷片治疗时期应停止哺乳。

●生育
在动物实验中未发现氯吡格雷改变生殖功能。

【临床试验】

氯吡格雷的疗效和安全性,已经在总共包括超 88,000 名患者,5 项双盲临床研究中得到评价:CAPRIE 研究即氯吡格雷和阿司匹林的比较;CURE、CLARITY、COMMIT 以及 ACTIVE-A 研究是在阿司匹林以及其他标准治疗的基础上,比较氯吡格雷与安慰剂。

近期心肌梗死(MI),近期卒中或确诊的外周动脉疾病
CAPRIE 研究共入选 19185 例表现为近期心肌梗死(<35 天)、近期的缺血性卒中(7 天至 6 个月)或已确诊的外周动脉性疾病的动脉粥样硬化血栓(PAD)形成的患者。患者随机接受氯吡格雷 75 mg/日或阿司匹林 325 mg/日,然后随访 1 至 3 年。在心肌梗死的亚组中,大多数患者在急性心肌梗死的开始几天就接受了阿司匹林治疗。

氯吡格雷与阿司匹林相比能显著减少新缺血性事件(联合终点包括心肌梗死、缺血性卒中和血管性死亡)的发生率。经过意向治疗分析发现:氯吡格雷组和阿司匹林组分别发生 939 次事件和 1020 次事件(相关危险减少(RRR)8.7%,[95%CI:0.2~16.4];P = 0.045),即相当于每 1000 例患者接受氯吡格雷治疗 2 年,与阿司匹林相比可多预防 10 例[CI:0-20]患者发生新的缺血事件。在将总死亡率作为次要终点的分析中,没有显示出氯吡格雷组(5.8%)和阿司匹林组(6.0%)之间存在任何显著差异。

在对符合条件(心肌梗死、缺血性卒中和外周动脉性疾病)进行的亚组分析显示,由于外周动脉性疾病(尤其是那些同时有心肌梗死病史的患者)(RRR = 23.7%;CI:8.9~36.2)而入选的患者似乎收益最大(具有统计学意义,P = 0.003),而卒中患者(RRR = 7.3%;CI:-5.7~18.7[p = 0.258])收益较弱(与阿司匹林组相比差异无统计学意义)。在那些仅有近期心肌梗死而入选的患者中,氯吡格雷组与阿司匹林组相比在数值上稍差,但无统计学差异(RRR = -4.0%;CI:-22.5-11.7[p = 0.639])。另外,根据年龄的亚组分析显示:氯吡格雷的效益在年龄超过 75 岁的患者低于年龄 ≤ 75 岁患者。

由于 CAPRIE 研究的单个亚组疗效评价没有足够的把握度,在各亚组之间相对危险减少的差异是否确实存在或由于偶然性的缘故还不清楚。

急性冠脉综合征
CURE 研究共入选了 12562 例非 ST 段抬高的急性冠脉综合征(不稳定心绞痛或非 Q 波心肌梗死)的患者,表现为 24 小时内发作的胸痛或符合缺血性疾病的症状。患者需要有符合新的缺血性改变的心电图变化或心肌酶、肌钙蛋白 I 或 T 升高至少达正常值上限的两倍。患者随机接受氯吡格雷(负荷剂量 300 mg,然后 75 mg/日,N = 6259)或安慰剂(N = 6303),两组均联合阿司匹林(75~325 mg,每日一次)和其它标准治疗。患者接受治疗达一年。在 CURE 研究中,823(6.6%)例患者接受 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂联合治疗。超过 90% 的患者使用了肝素,氯吡格雷组和安慰剂组之间相对出血发生率没有受到联合肝素治疗的显著影响。

氯吡格雷组和安慰剂治疗组中发生主要终点事件[心血管死亡(CV)、心肌梗死(MI)或卒中]的患者数分别为 582 例(9.3%)和 719 例(11.4%),氯吡格雷治疗组(保守治疗患者的相对危险减少为 17%,接受 PTCA 加或不加支架治疗患者的相对危险减少为 29%,接受 CABG 术患者的相对危险减少为 10%)相对危险减少为 20%(95%CI:10%~28%;P = 0.00009)。新的心血管事件(主要终点)得到了预防,在 0~

  1. 1~

  2. 3~

  3. 6~9 和 9~12 个月的研究期间,其相对危险减少分别为 22%(CI:8.6,33.4)、32%(CI:12.8,46.4)、4%(CI:-26.9,26.7)、6%(CI:-33.5,34.3)和 14%(CI:-31.6,44.2)。因此,治疗超过三个月后,氯吡格雷联合阿司匹林治疗组中观察到的收益不再进一步增加,而出血风险持续存在(参见【注意事项】)。

在 CURE 研究中,使用氯吡格雷,使得溶栓治疗(RRR = 43.3%;CI:24.3%,57.5%)和 GPIIb/IIIa 抑制剂(RRR = 18.2%;CI:6.5%,28.3%)的使用需求减少了。

在氯吡格雷治疗组和安慰剂治疗组中,发生联合主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中或顽固性缺血)的患者数分别为 1035 例(16.5%)和 1187 例(18.8%)。氯吡格雷治疗组相对危险减少 14%。该收益主要是来自心肌梗死发生率的显著减少[氯吡格雷组和安慰剂组分别为 287 例(4.6%)和 363 例(5.8%)]。没有观察到其对因不稳定心绞痛而再次住院率的作用。

来自不同特征人群(例如不稳定心绞痛或非 Q 波心肌梗死,低至高风险人群,糖尿病,需要血管重建,年龄,性别等)中分析的结果和主要分析结果相一致。尤其是经过对 CURE 试验中 2172 名接受支架置入的患者(占全部参加 CURE 临床试验的患者总数的 17%)采用析因分析法进行分析后,得出的数据显示与安慰剂相比,氯吡格雷发生主要终点事件(心血管死亡,心肌梗死,卒中)的相对风险下降为 26.2%,氯吡格雷发生次要终点事件(心血管死亡,心肌梗死,卒中或顽固性缺血)的相对风险下降为 23.9%。此外,CURE 研究中支架置入亚组未提示氯吡格雷有安全性问题。据此,该结果与 CURE 研究总体结果一致。

使用氯吡格雷所观察到的益处独立于其它急性的和长期心血管方面的治疗(例如肝素/低分子肝素、GPIIb/IIIa 受体拮抗剂、降脂药物、β-阻滞剂和 ACEI)。所观察到的氯吡格雷疗效也独立于阿司匹林的剂量(75~325 mg/日)。

CALRITY 和 COMMIT 这二项随机双盲安慰剂对照临床研究,对急性 ST 段抬高心肌梗死患者中应用氯吡格雷的安全性和有效性进行了评价。

CALRITY 试验入选了 3,491 例 12 小时内发生的 ST 段抬高心肌梗死并准备进行溶栓治疗的患者。患者分别接受氯吡格雷(300 mg 的负荷剂量,之后 75 mg/日,n = 1752)或安慰剂(n = 1739),均联合阿司匹林(先使用负荷剂量 150~325 mg,之后 75~162 mg/日),纤溶剂,以及肝素(适当时)。患者随访 30 天。主要终点包括在出院前的血管造影中发现有梗死相关动脉闭塞、或在冠状动脉造影前死亡或再发心肌梗死。对于没有进行血管造影的患者,主要终点为在第 8 天内或出院前死亡或再发心肌梗死。患者人群中包括 19.7% 的女性和 29.2% 的 ≥ 65 岁的患者。其中,使用了纤溶剂(纤维蛋白特异性:68.7%,非纤维蛋白特异性:31.1%)的患者:99.7%,肝素的患者:89.5%,β-阻滞剂:78.7%,ACE 抑制剂:54.7%,以及他汀类药物:63%。

在氯吡格雷治疗组中 15.0% 的患者以及在安慰剂组中 21.7% 的患者达到了主要终点,说明氯吡格雷使绝对风险降低了 6.7%,相对危险降低了 36%(95%CI:24,47%;p<0.001),主要与梗死相关动脉闭塞的显著减少有关。这一获益在所有预先设定的亚组分析结果中都一致,包括患者的年龄性别,梗死部位,以及使用的纤溶剂或肝素类型。

在 2 × 2 的析因设计的 COMMIT 试验中,入选了 45,852 例在 24 小时以内发生疑似心肌梗死的症状,并有相应的心电图异常(如 ST 抬高,ST 压低或左束支传导阻滞)的患者。患者分别接受氯吡格雷(75 mg/日,n = 22,961)或安慰剂(n = 22,891),同时联合使用阿司匹林(162 mg/日)。治疗 28 天或直到患者出院。主要复合终点包括由任何原因引起的死亡和出现再梗塞,卒中或死亡的复合终点。患者人群包括 27.8% 的女性,有 58.4% 的患者 ≥ 60 岁(26% ≥ 70 岁),其中有 54.5% 的患者使用纤溶剂。

氯吡格雷降低由任何原因引起死亡的相对危险性 7%(p = 0.029),再梗塞、卒中和死亡的减少复合终点相对危险性 9%(p = 0.022),其绝对危险降低值分别为 0.5% 和 0.7%。这一获益在年龄,性别,以及使用与不使用纤溶剂间一致,最早在 24 小时即可观测到。

缺血性脑血管病(心源性脑栓塞除外)
日本完成了一项缺血性脑血管病患者口服硫酸氯吡格雷片(以氯吡格雷计为 75 mg/日)并以盐酸噻氯匹定 200 mg/日为对照药的双盲试验(1,151 例),比较血管性事件的发生率,盐酸噻氯匹定组发生率 2.6%(15/578 例),氯吡格雷组发生率为 3.0%(17/573 例),表明氯吡格雷与盐酸噻氯匹定降低血管性事件发生风险效果等同(风险比为 0.977)。另外,白细胞降低、嗜中性细胞降低、血小板降低、肝功能异常、非外伤性出血及其它严重不良反应的总发生率,盐酸噻氯匹定组 15.1%(87/578 例),显著高于氯吡格雷组 7.0%(40/573 例),(p<0.001)。

【毒理研究】

在大鼠和狒狒进行/的临床前研究中,最`常见的反应为肝脏变化。这些肝脏变化是由于药品对肝代谢酶影响的结果,给药剂量为人体服用 75 mg/天氯吡格雷获得暴^露量的 25 倍。人体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶没有作用。

大鼠和狒狒服用非常高剂量氯吡格雷,对胃耐受性有影响(胃炎、胃溃疡和/或呕吐)。以每天高达 77 mg/kg 的剂量,小鼠服用 78 周,大鼠服用 104 周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量(每天 75 mg)大 25 倍。

经过一系列体内和体外试验证实氯吡格雷无基因毒性作用。氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响,对大鼠和兔子均无致畸作用。

哺乳大鼠服用氯吡格雷可轻微延缓幼仔的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中排泄。因此,不排除氯吡格雷有直接或间接作用。

【药理作用】

药效学特性
药物治/疗分类:血小板聚集`抑制剂,不包括肝素,ATC 编号:BO1AC-04
氯吡格雷是前体药物,其代谢产物之一是血小板聚集抑制剂。氯吡格雷必须通过 CYP450 酶代谢,生成^能抑制血小板聚集的活性代谢物。氯吡格雷的活性代谢产物选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板 P2Y12 受体的结合及继发的 ADP 介导的糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 复合物的活化,因此可抑制血小板聚集。由于结合不可逆,暴露于氯吡格雷的血小板的剩余寿命(大约为 7~10 天)受到影响,而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。通过阻断释放的 ADP 诱导的血小板活化聚集途径也可抑制除 ADP 以外的其它激动剂诱导的血小板抑制。

由于活性代谢物通过 CYP450 酶形成,部分 CYP450 酶是多态性的或受其他药物抑制,因此不是所有患者都将获得充分的血小板抑制。

氯吡格雷 75 mg,每日一次人体重复口服给药,从第一天开始明显抑制 ADP 诱导的血小板聚集,抑制作用逐步增强并在 3~7 天达到稳态。在稳态时,每天服用氯吡格雷 75 mg 的平均抑制水平为 40%~60%,一般在中止治疗后 5 天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。

毒理学研究
在大鼠和狒狒进行的临床前研究中,最常见的反应为肝脏变化。这些肝脏变化是由于药品对肝代谢酶影响的结果,给药剂量为人体服用 75 mg/天氯吡格雷获得暴露量的 25 倍。人体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶没有作用。

大鼠和狒狒服用非常高剂量氯吡格雷,对胃耐受性有影响(胃炎、胃溃疡和/或呕吐)。以每天高达 77 mg/kg 的剂量,小鼠服用 78 周,大鼠服用 104 周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量(每天 75 mg)高 25 倍。

经过一系列体内和体外试验证实氯吡格雷无基因毒性作用。氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响,对大鼠和兔子均无致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可轻微延缓幼仔的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中排泄。因此,不排除氯吡格雷有直接或间接作用。

【药代动力学】

吸收
每天单次和多/次口服 75 mg,氯吡格雷吸`收迅速。原型化合物的氯吡格雷平均血浆浓度在给药后大约 45 分钟达到高峰(单次口服 75 mg 后大约为 2.2~2.5 ng/mL)。根据尿液中氯吡格雷^代谢物排泄量计算,至少有 50% 药物被吸收。

分布
体外试验显示,氯吡格雷及其主要循环代谢物(无活性)与人血浆蛋白呈可逆性结合(分别为 98% 和 94%),在很广的浓度范围内为非饱和状态。

代谢
氯吡格雷主要由肝脏代谢。氯吡格雷的体内和体外代谢通过两条主要代谢途径进行:一条途径由酯酶介导,通过水解作用代谢为无活性的酸衍生物(85% 的循环代谢物),另一条途径由多种细胞色素 P450 介导。氯吡格雷首先被代谢为 2-氧基-氯吡格雷中间代谢物。2-氧基-氯吡格雷中间代谢物随后被代谢形成活性代谢物,即氯吡格雷硫醇衍生物。在体外,该代谢途径由 CYP3A

  1. CYP2C1

  2. CYP1A2 和 CYP2B6 介导。在体外被分离的活性硫醇衍生物迅速且不可逆地与血小板受体相结合,从而抑制血小板聚集。

单次 300 mg 氯吡格雷负荷剂量给药后活性代谢产物的 Cmax 是 75 mg 维持剂量给药 4 天后的 2 倍。Cmax 约出现于给药后 30~60 分钟。

消除
人体口服 14C 标记的氯吡格雷以后,在 120 小时内约 50% 由尿液排出,约 46% 由粪便排出。单剂量口服氯吡格雷 75 mg 后,氯吡格雷半衰期为 6 小时,活性代谢产物的半衰期约为 30 分钟。单次和重复给药后,循环中非活性代谢产物(无活性)的消除半衰期为 8 小时。

遗传药理学
CYP2C19 参与活性代谢产物和中间代谢产物 2-氧-氯吡格雷的形成。氯吡格雷活性代谢物的药代动力学和抗血小板作用(后者通过体外测定血小板聚集率来衡量)随着 CYP2C19 基因型的不同而有差异。

CYP2C191 等位基因与完整的功能代谢型相对应,而 CYP2C192 和 CYP2C193 等位基因则为功能缺失。CYP2C192 和 CYP2C193 等位基因在白人中占慢代谢型等位基因的 85%,在亚洲人中占 99%。其他与慢代谢型有关的等位基因包括 CYP2C194. * 5. * 6. 7 和8,但这些更少见。慢代谢型患者携带两个如上所述的功能缺失型等位基因。已报告的 CYP2C19 慢代谢基因型的分布频率分别为白人约 2%,黑人约 4%,中国人约 14%。现存检测患者 CYP2C19 基因型的方法。

在一项 40 名健康受试者中进行的交叉试验中,共设 4 个 CYP2C19 代谢型受试者组(超快代谢,快代谢,中间代谢,慢代谢),每组各纳入 10 名受试者,评价各组受试者的药代动力学特征和抗血小板功能,给药方案如下:首剂 300 mg 及随后 75 mg/天;首剂 600 mg 及随后 150 mg/天;两种方案的给药时间均共计 5 天(稳态)。在超快、快和中间代谢型受试者之间没有观察到氯吡格雷活性代谢物血药浓度和平均血小板聚集抑制率(IPA)数据的明显差异。慢代谢者中的活性代谢物血药浓度比快代谢者低 63%~71%。在以 300 mg/75 mg 方案给药后,慢代谢者中的抗血小板作用降低,其平均 IPA(5μM ADP)为 24%(24 小时)和 37%(第 5 天),而快代谢者中的 IPA 为 39%(24 小时)和 58%(第 5 天),中间代谢者中的 IPA 为 37%(24 小时)和 60%(第 5 天)。接受 600 mg/150 mg 给药方案的慢代谢型受试者,活性代谢物血药浓度高于接受 300 mg/75 mg 给药方案。此外,接受 600 mg/150 mg 给药方案的受试者 IPA 为 32%(24 小时)和 61%(第 5 天),高于接受 300 mg/75 mg 给药方案的慢代谢型受试者的数值。在接受 600 mg/150 mg 的慢代谢型受试者,测定其活性代谢产物血药浓度和 IPA 数值,可达到接受 300 mg/75 mg 的其他代谢型受试者水平。目前对于慢代谢型患者,尚缺乏临床终点研究以帮助确定该患者人群的适合剂量及给药方案。

一个包括 6 项共 335 例使用氯吡格雷治疗的患者在稳态下的 Meta 分析显示了与上面相似的结果:与快代谢者相比,中间代谢者活性代谢物暴露降低 28%,慢代谢者降低 72%;同时血小板聚集抑制(5μm ADP)也降低,与快代谢者的 IPA 差异分别为 5.9% 和 21.4%。

尚缺乏前瞻性、随机、对照试验结果以评价 CYP2C19 基因型对接受氯吡格雷治疗的患者临床结局的影响。但是有一些回顾性分析结果评价携带不同基因型患者接受氯吡格雷治疗后临床结局的变化:CURE(n = 2721),CHARISMA(n = 2428),CLARITY-TIMI28(n = 227),TRITON-TIMI38(n = 1477),ACTIVE-A(n = 601);还有一些已发表的队列研究。

在 TRITON-TIMI38 和 3 项队列研究(Collet,Sibbing,Giusti)中,在合并中间代谢和慢代谢型患者的分析中,观察到心血管事件(死亡、心肌梗死和脑卒中)或支架血栓形成的发生率高于快代谢型患者。

在 CHARISMA 和一项队列研究(Simon)中,只在慢代谢型患者中观察到事件发生率高于快代谢型患者。

在 CURE、CLARITY、ACTIVEA 和一项队列研究(Trenk)中,不同 CYP2C19 代谢型患者中未观察到心血管事件发生率升高。

这些分析的受试者数量可能不足以检测出慢代谢型患者的临床终点差异。

特殊人群
氯吡格雷活性代谢物在这些特殊人群中的药代动力学尚不清楚。
肾功能损伤:氯吡格雷 75 mg 每日一次,重复给药后,严重肾损害病人(肌酐清除率 5~15 ml/min)与健康受试者相比,对 ADP 诱导的血小板聚集的抑制较低(25%),但出血时间的延长与每天服用氯吡格雷 75 mg 的健康志愿者相同。而且,所有病人的临床耐受性良好。

肝功能损伤:重度肝功能损伤患者在每日口服氯吡格雷 75 mg,重复 10 天后,对 ADP 诱导的血小板聚集的抑制作用与在健康受试者中观察到的相似。两组中平均出血时间延长程度也相似。

种族:表现为 CYP2C19 中间代谢型和慢代谢者的基因型随种族/族裔的不同而各异(参见遗传药理学)。根据现有的文献报道,评估 CYP2C19 基因型提示临床终点事件的临床意义,在亚洲人群中可参考的数据很有限。

【是否OTC】


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