请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用
警告：出血风险 • 与其它抗血小板药物相同，本品可导致显著的、有时甚至是致命的出血。 • 请勿在患有活动性病理性出血或具有颅内出血病史的患者中使用本品。 • 请勿在计划接受急诊冠状动脉旁路血管移植术(CABG)的患者中使用替格瑞洛。 如可能，应在任何手术前至少 5 天停用本品。 • 如可能，请在不停用本品的情况下对出血进行治疗。停用本品会增加后续心血管事件的风险。 警告：阿司匹林剂量和本品的疗效 阿司匹林维持剂量大于 100 mg 会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效， 因此，在给予任何初始剂量后，阿司匹林维持剂量为 75～100 mg/天。
通用名称: 替格瑞洛片
英文名称: BRILINTA (Ticagrelor Tablets)
商品名称: 倍林达
【成份】
本品活性成份为替格瑞洛，其化学名称为：(1 S, 2 S, 3R, 5 S)-3-[7-{[(1R, 2 S)-2-(3, 4-二 氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3 H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2- 二醇
化学结构式：
分子式：C23H28F2N6O4S
分子量：522.57
【适应症】
本品与阿司匹林合用，用于急性冠脉综合征（ACS）患者或有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素（见临床试验 PEGASUS 研究）的患者，降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。
至少在 ACS 发病后最初 12 个月内，本品的疗效优于氯吡格雷。
在 ACS 患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于 100 mg 会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，所以，阿司匹林的维持剂量不能超过每日 100 mg。
【用法用量】
口服。本品可在饭前或饭后服用。
除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每次 75～100 mg，每日 1 次。
急性冠脉综合征患者:
本品起始剂量为单次负荷量 180 mg(90 mg × 2 片)，然后维持给药，维持剂量为每次 1 片(90 mg)，每日两次，推荐维持治疗 12 个月。除非有临床指征需要中止本品治疗(见【临床试验】)。
有心肌梗死病史的患者:
有心肌梗死病史至少 1 年且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素(见临床试验PEGASUS 研究)的患者，当患者需要长期治疗时，推荐给药剂量为 60 mg 每日 2 次。
对于伴有动脉粥样硬化血栓形成事件高风险的 ACS 患者，在用本品 90 mg 或其它二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂治疗 1 年后，可马上开始给予本品 60 mg 每日 2 次持续治疗。也可在心肌梗死后 2 年或停用之前服用的 ADP 受体抑制剂后 1 年内开始本品治疗。服用本品超过三年的疗效和安全性数据尚有限。
治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片(患者的下一个剂量)。
如果将其它抗血小板药物更换为替格瑞洛，应在其它抗血小板药物最后一次给药后 24 小时给予首剂替格瑞洛片。
对于无法整片吞服的患者，可将本品碾碎成细粉末，并用半杯水与之混合，立即饮服。之后再用半杯水清洗杯子，饮服杯中所有内容物。此混合物还可以通过鼻胃管(CH8 或更大型号)进行给药，但给药后必须用水冲洗鼻胃管。
特殊人群
儿童患者:
本品在 18 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定，没有研究数据。
老年患者：
无需调整剂量。
肾功能损害：
肾功能损害患者无需调整剂量(见【药代动力学】)。
肝功能损害：
尚未在重度肝损害患者对本品进行研究，因此，本品禁用于重度肝损害患者。在中度肝功能损害患者中的数据有限，不推荐进行剂量调整，但替格瑞洛用药应谨慎。轻度肝功能损害的患者无需调整剂量。
【禁忌】
对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者。
活动性病理性出血(如消化性溃疡或颅内出血)的患者。
有颅内出血病史者。
重度肝功能损害患者。
因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效 CYP3A4 抑制剂(如：酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦)联合用药。
【注意事项】
出血风险
应权衡替格瑞洛用药对患者带来的已知出血风险增加与预防动脉粥样硬化血栓事件获益。如有临床指征, 以下患者应慎用替格瑞洛：
有出血倾向(例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血)的患者慎用本品。有活动性病理性出血的患者、有颅内出血病史的患者、重度肝功能损害的患者禁用本品。
在服用替格瑞洛片后 24 小时内联合使用其它可能增加出血风险药品(例如：用非甾体抗炎药(NSAIDS)、口服抗凝血药和/或纤溶剂)的患者, 慎用本品。
目前尚无有关替格瑞洛对血小板成分输血时止血作用的数据；循环中的替格瑞洛可能会抑制已输注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加压素不会降低模板法出血时间, 因此去氨加压素可能对临床出血事件没有作用。
抗纤维蛋白溶解疗法(氨基己酸或氨甲环酸)和/或重组因子Ⅶa 疗法可能会增强止血作用。在确定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。
手术：
建议每一位患者，在他们将要接受任何择期手术之前和服用任何新药之前，应告知医师和牙医其正在使用替格瑞洛。
在 PLATO 研究中，对于进行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者，当在手术前一天停药时，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手术前 2 天或更多天停药时，则两组的主要出血事件发生率相当。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前 7 天停止使用替格瑞洛。
肝功能损害：
中度肝功能损害患者中倍林达用药经验有限，建议谨慎用药。重度肝功能损害患者禁忌使用替格瑞洛（见【用法用量】和【药代动力学】）。
处于心动过缓事件危险中的患者：
由于在早期临床研究中经常观察到无症状的室性间歇，因此在评估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究中，已经排除了心动过缓事件风险很大的患者(例如患有病态窦房结综合征、2 度或 3 度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者)。由于在这些患者中的临床经验有限，因此应慎用替格瑞洛。
此外，在替格瑞洛与已知可引起心动过缓的药物联用时也应该小心。但在 PLATO 试验中，在与一种或多种已知可引起心动过缓的药物（例如 96%β-受体阻滞剂、33% 钙通道阻滞剂地尔硫卓和维拉帕米、以及 4% 地高辛）合用后，未观察到具有临床意义的不良反应。
PLATO 的 Holter 亚组研究期间，在 ACS 急性期，替格瑞洛组发生心室停搏 > 3 秒的患者多于氯吡格雷组（分别为 6.0%、3.5%）。在 ACS 急性期内，替格瑞洛治疗组中，Holter 监测发现慢性心力衰竭(CHF)患者心室停搏的增加高于总体研究人群；但在用替格瑞洛治疗 1 个月时未出现此类状况，与氯吡格雷组相比也无明显增加。在该患者人群中，未出现与此不平衡情况相关的不良临床结果（包括晕厥和起搏器植入术）。
呼吸困难：
替格瑞洛治疗的患者中报告有呼吸困难，通常为轻、中度呼吸困难，无需停药即可缓解。哮喘/COPD 患者在替格瑞洛治疗中发生呼吸困难的绝对风险可能加大，有哮喘和/或慢性阻塞性肺病（COPD）病史的患者应慎用替格瑞洛。本品导致呼吸困难的机制目前仍不清楚。如果患者报告出现了新的、持续的或加重的呼吸困难，那么应该对其进行仔细研究，如果无法耐受，则应停止本品治疗。（见【不良反应】）
在 PLATO 试验的亚组研究中，对 199 例患者(无论是否报告有呼吸困难)进行了肺功能检查。在治疗 1 个月或至少 6 个月后进行评估，未发现对肺功能的不良影响。
肌酐水平升高：
在替格瑞洛治疗期间肌酐水平可能会升高，其发病机制目前仍不清楚。在 ACS 患者中，建议应根据常规临床实践检查肾功能，在替格瑞洛治疗 1 个月后进行检查，应特别关注 ≥ 75 岁的患者、中度/重度肾功能损害患者和接受血管紧张素受体阻断（ARB）合并治疗的患者。
血尿酸增加：
替格瑞洛治疗期间可能出现高尿酸血症。对于有既往高尿酸血症或痛风性关节炎的患者应慎用替格瑞洛。为谨慎起见，不建议尿酸性肾病患者使用替格瑞洛。
早期停药：
由于患者的基础疾病，早期停用任何抗血小板药物包括替格瑞洛，可导致心肌梗死、卒中和心血管死亡的风险增加，应避免中断替格瑞洛片治疗。
其它：
基于在 PLATO 试验中观察到的阿司匹林维持剂量对于替格瑞洛相较于氯吡格雷疗效的关系，不推荐替格瑞洛与维持剂量 > 100 mg 的阿司匹林联合用药(见【临床试验】)。
应避免替格瑞洛与 CYP3A4 强抑制剂合并使用(如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦)，因为合并用药可能会使替格瑞洛的暴露显著增加(见【药物相互作用】)。
不建议替格瑞洛与 CYP3A4 强诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥)联合用药，因为合并用药可能会导致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。
不建议替格瑞洛与治疗指数窄的 CYP3A4 底物(即西沙必利和麦角生物碱类)联合用药，因为替格瑞洛可能会使这些药物的暴露量增加(见【药物相互作用】)。
不建议替格瑞洛与大于 40 mg 的辛伐他汀或洛伐他汀联合用药。
在地高辛与替格瑞洛合并用药时，建议进行密切的临床和实验室监测。
尚无替格瑞洛与维拉帕米、奎尼丁等强效 P-糖蛋白(P-gp)抑制剂和中效 CYP3A4 抑制剂联合用药可能增加替格瑞洛暴露的数据。如果无法避免联合用药，则用药时应谨慎。
对驾驶和操作机器能力的影响：
目前还无替格瑞洛对驾驶和机械操作能力影响的研究。替格瑞洛对驾驶和机械操作能力无影响或只具有微小的影响。
替格瑞洛治疗期间报告了头晕和意识模糊症状，因此，出现这些症状的患者在驾驶或操作机械时应格外小心。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚无有关怀孕妇女使用替格瑞洛治疗的对照研究。动物研究显示，母体接受约 5～7 倍人体最大推荐用药剂量(MRHD，根据体表面积)时，替格瑞洛会引发胎儿畸形。只有潜在获益大于对胎儿的风险时，才能在怀孕期间使用替格瑞洛。
哺乳
替格瑞洛或其活性代谢产物是否会分泌到人乳中仍未知。替格瑞洛可通过大鼠乳汁分泌。由于许多药物可从母乳中排出，而且替格瑞洛对哺乳婴儿有潜在严重不良反应可能，因此，应在考虑替格瑞洛对母亲的重要性后，再决定是停止哺乳还是中止药物。
【临床试验】
急性冠脉综合征（ACS）和心肌梗死后二级预防。
PLATO 研究(急性冠状动脉综合征)：
替格瑞洛临床疗效证据源自 PLATO 研究，一项随机、双盲研究，在急性冠状动脉综合征(ACS)患者中比较替格瑞洛(N = 9333)和氯吡格雷(N = 9291)的疗效，两个药物均是与阿司匹林及其他标准治疗药物进行联合用药治疗。患者接受至少 6 个月最多直至 12 个月治疗。即使是已中止用药的病例，研究终点在研究完成时获得。
对于最近在 24 小时内有胸痛或症状发作的患者，随机分配至替格瑞洛或氯吡格雷治疗组。对于已经接受氯吡格雷治疗的患者，可入选并随机分配至任一研究治疗组。无论是拟采用药物或介入治疗的 ACS 患者均可以入选，但是患者的随机并不取决于将要采取的治疗方式。氯吡格雷组受试者如果在随机前未接受过氯吡格雷治疗，则给予氯吡格雷初始负荷剂量为 300 mg。对于进行 PCI 治疗的患者，可根据研究者决定额外接受氯吡格雷 300 mg 剂量治疗。所有随机分入替格瑞洛组的受试者均接受 180 mg 负荷剂量治疗，随后接受 90 mg 每日 2 次维持剂量的治疗。推荐阿司匹林合并用药的负荷剂量为 160～500 mg，推荐阿司匹林的维持剂量为每日 75～100 mg，但可根据本地具体情况增加阿司匹林的维持剂量。
因为替格瑞洛经 CYP3A 酶代谢，研究方案建议在两个研究治疗组中限制辛伐他汀和洛伐他汀最大剂量不超过 40 mg。因出血风险增加，研究排除了过去 6 个月内曾出现颅内出血、胃肠道出血或存在其它可诱发出血因素的患者。
PLATO 研究的患者主要为男性(72%)和高加索人(92%)，约 43% 患者 > 65 岁，15% 患者 > 75 岁。
研究主要终点为第一次心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)(无症状 MI 除外)或非致命性卒中的复合终点。其中各项组成部分作为次要终点被评估。
研究药物中位暴露时间为 277 天，约半数患者研究前接受氯吡格雷治疗，约 99% 患者在 PLATO 研究期间接受一定时间的阿司匹林治疗。基线时约 35% 患者正在接受他汀类药物治疗，93% 患者在 PLATO 研究期间接受一定时间的他汀类药物治疗。
主要复合终点、主要终点各组成部分的结果见表 4，各次要终点的分析以心血管(CV)死亡、心肌梗死（MI）以及卒中和全因死亡率的方式给出。
两治疗组间复合终点的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，两者作为次要终点均具有统计学差异，但卒中没有显著的差别。对于全因死亡的获益具有统计学显著性(p = 0.0003)，风险比为 0.78。
PLATO 研究期间置入任意支架的 11289 例 PCI 患者中，替格瑞洛组支架置入术后血栓形成的风险(判定为“确定”的达 1.3%)低于氯吡格雷组(1.9%)(HR 0.67，95% CI 0.50～0.91；p = 0.0091)，药物洗脱支架组和金属裸支架组的结果相似。
在整个研究中，至首次心血管死亡、非致命性 MI 或非致命性卒中主要复合终点时间的 Kaplan-Meier 曲线图，见图 2。
曲线在 30 天时开始分离(RRR12%)，而且在整个 12 个月的治疗期间，一直保持着分离状态。
研究了广泛的人口学、基线合并用药和其他不同治疗方法对结果的作用，大部分研究结果见图 3。对于这些分析结果需谨慎解读，因为在大量分析结果中存在偶然性因素。虽然大部分分析结果显示的疗效与整体结果相一致，但是有两个明显的例外情况：地域性的差异和阿司匹林维持剂量的显著影响。这些结果将在下面内容进一步讨论。
图 3 显示的大部分为基线特征，但部分反映出随机化后的测定结果(如最终诊断、阿司匹林维持剂量、PCI 使用情况)。患者未按初始诊断分层，但是在不稳定性心绞痛亚组(随机化后测定)中的疗效小于非 ST 段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和 ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)亚组的疗效。图 3 也显示了基于最终诊断(STEMI、NSTEMI 和不稳定性心绞痛)的亚组结果。
与氯吡格雷相比，在 UA/NSTEMI 和 STEMI 人群中，替格瑞洛均减少了主要复合终点的发生。因此，本品 90 mg 每日两次与低剂量阿司匹林联合用药可用于 ACS 患者(不稳定型心绞痛、非 ST 段抬高型心肌梗死[NSTEMI]或 ST 段抬高型心肌梗死[STEMI])；包括药物治疗患者和实施经皮冠状动脉介入术(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者。
图 3. PLATO 研究亚组分析
亚组分析
*PLATO 研究中中国患者亚组的研究结果： *
共纳入了 416 名中国患者，其中 209 名患者随机接受替格瑞洛治疗，207 名患者随机接受氯吡格雷治疗。
在中国亚组中，替格瑞洛与氯吡格雷相比在心血管死亡、心肌梗死和卒中组成的主要复合终点的 HR = 0.77([95%CI0.42,1.43])，该结果与显示替格瑞洛疗效更优的 PLATO 总人群结论大体一致(表 5)。
表 5. PLATO 研究中国亚组的有效性终点——全分析集
中国亚组研究中的主要出血事件发生情况见表 6。
与 PLATO 研究的总体结果比较，中国亚组的主要出血事件发生率相对较低。
在中国亚组中，替格瑞洛组、氯吡格雷组“总体主要出血事件”的发生率分别为 6.8%(14/207)、3.9%(8/203)，主要致命性/危及生命出血事件的发生率分别为 5.3%(11/207)、3.0%(6/203)，数据显示替格瑞洛组的出血事件发生率在数值上高于氯吡格雷组，但是，因病例数有限，组间比较差异无统计学意义。
Holter 亚研究：
为了研究 PLATO 研究中心室停搏和其它心律失常的发生情况，研究者在一组涉及近 3000 例患者的亚组中进行了 Holter 监测，在这些患者中有 2000 例患者有 ACS 急性阶段和 1 个月后的记录。关注的主要变量为 ≥ 3 秒的心室停搏的发生率。急性期中替格瑞洛组(6.0%)比氯吡格雷组(3.5%)有更多的患者出现了室性间歇；而在 1 个月之后，替格瑞洛组为 2.2%，氯吡格雷组为 1.6%。替格瑞洛组患者中，有慢性心力衰竭(CHF)病史的患者在 ACS 急性期发生心室停搏频率的增加更为明显(9.2%，无 CHF 病史者为 5.4%；氯吡格雷组患者有 CHF 病史者为 4.0%，无 CHF 病史者为 3.6%)。在一个月时未发生此类不平衡：替格瑞洛组有和无 CHF 病史的患者发生率分别为 2.0% 和 2.1%，氯吡格雷组分别为 3.8% 和 1.4%。但在此患者人群中未出现与此不平衡情况(包括起搏器植入术)相关的不良临床结果。
PLATO 遗传亚研究：
PLATO 研究中，对 10285 例患者进行了 CYP2C19 和 ABCB1 基因检测，提供了基因 型分组与 PLATO 结果之间的关系。与氯吡格雷相比，替格瑞洛在降低主要心血管事件方面的优效性不受患者 CYP2C19 或 ABCB1 基因型的显著影响。与总体 PLATO 研究相似，无论是 CYP2C19 或 ABCB1 的基因型，替格瑞洛和氯吡格雷治疗组中总体 PLATO 主要出血无差异。与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组非 CABG 的 PLATO 主要出血在携带 1 个或多个 CYP2C19 功能缺失等位基因的患者中增加，但在无功能缺失等位基因的患者与氯吡格雷组相似。
联合有效性和安全性复合终点
联合有效性和安全性复合终点(心血管死亡、心肌梗死、卒中或 PLATO 定义‘总体主要’出血)显示，与氯吡格雷相比，在 ACS 事件后的 12 月内，替格瑞洛疗效的获益未因主要出血事件(ARR 1.4%, RRR 8%, HR 0.92; p = 0.0257)而抵消。
PEGASUS 研究：
PEGASUS TIMI-54 研究为一项在 21162 例患者中进行的事件驱动、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、国际多中心研究，在有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素的患者中，比较两种剂量替格瑞洛(90 mg 每日 2 次或 60 mg 每日 2 次)联合低剂量 ASA(75 至 150 mg)与 ASA 单药治疗预防动脉粥样硬化血栓形成事件的效果。
年龄 ≥ 50 岁、随机分组前 1 至 3 年具有心肌梗死病史且至少有以下一种动脉硬化血栓形成风险因素的患者符合入组要求：年龄 ≥ 65 岁、需要药物治疗的糖尿病、既往心肌梗死复发、多血管冠状动脉疾病证据或慢性非终末期肾功能不全。
以下患者不符合入组要求：研究期间计划使用 P2Y12 受体拮抗剂、双嘧达莫、西洛他唑或抗凝血剂治疗的患者；患有出血性疾病或具有缺血性卒中或颅内出血、中枢神经系统肿瘤或颅内血管异常病史的患者；前 6 个月内出现胃肠道出血或前 30 天内实施大手术的患者。
图 4–心血管死亡、心肌梗死和卒中主要临床复合终点的分析(PEGASUS)
使用 Cox 比例风险模型，分别计算了替格瑞洛相较于阿司匹林单药治疗时的风险比和 p 值，模型中将治疗组作为唯一的解释变量。KM 百分比为 36 个月时的计算值。
注意：心血管死亡、MI 和卒中组成的首例事件数为各组成部分首例事件的实际数量，不等于复合终点的事件数。
CI = 置信区间； HR = 风险比；KM = Kaplan-Meier；N = 患者数。
替格瑞洛 60 mg 每日 2 次和 90 mg 每日 2 次治疗方案联用阿司匹林在预防动脉硬化血栓形成事件(复合终点：心血管死亡、MI 以及卒中)方面均优于阿司匹林单药治疗， 在整个研究期间具有一致的治疗效果(替格瑞洛 60 mg 组：RRR 为 16%，ARR 为 1.27%；替格瑞洛 90 mg 组：RRR 为 15%，ARR 为 1.19%)。
虽然替格瑞洛 60 mg 和 90 mg 的疗效相似，但有证据表明涉及到出血和呼吸困难风险时，较低剂量的耐受性和安全性更好。因此，建议在有心肌梗死病史（1 年以上）且具有动脉粥样硬化血栓形成事件高风险的的患者中，给予本品 60 mg 每日 2 次与阿司匹林合用，用于预防动脉硬化血栓形成事件(心血管死亡、心肌梗死以及卒中)。
相对于单用阿司匹林，替格瑞洛 60 mg 每日 2 次显著减少了主要复合终点事件(心血管死亡、MI 以及卒中)。各组份对主要复合终点的减少均具有一定的影响(心血管死亡：RRR 为 17%；MI：RRR 为 16%；卒中：RRR 为 25%)。
1～360 天(17% RRR)和 361 天以后(16% RRR)的复合终点 RRR 相似。用药时间超过 3 年的有效性和安全性数据有限。
心肌梗死后临床表现稳定超过 2 年的患者或停止使用 ADP 受体抑制剂治疗超过 1 年的患者，每日 2 次服用替格瑞洛 60 mg，没有获益（心血管死亡、心肌梗死以及卒中的主要复合终点事件没有降低，而且会增加主要出血）。
由于出血和呼吸困难， 60 mg 替格瑞洛的终止治疗率在 75 岁以上患者中（42%）高于年轻患者（23~31%），75 岁以上患者比安慰剂组高 10%（分别为 42% 和 29%）。
亚组分析
Pegasus 研究中国患者亚组的研究结果：
共随机化 383 名中国患者，其中 127 名患者接受替格瑞洛 90 mg 治疗，129 名患者接受替格瑞洛 60 mg 治疗，127 名患者接受安慰剂。
在中国亚组，对于主要变量，即心血管死亡，MI 和卒中复合终点，相比于安慰剂替格瑞洛 90 mg 组 HR 为 0.54（95% CI 0.20, 1.45），替格瑞洛 60 mg 组 HR 为 0.70（95% CI 0.28,1.75）（见表 8）。基于 PEGASUS 研究总人群的点估计值和 95% CI 完全位于中国队列的 95%CI 范围内，该结果显示中国队列与 PEGASUS 总人群相比，以及两个替格瑞洛剂量组之间，疗效基本一致。
采用 TIMI 和 PLATO 定义，对中国队列中的出血事件（治疗中）进行分析，与 PEGASUS 研究总人群相比，中国队列中较少出现 TIMI 主要出血、TIMI 主要出血或次要出血、PLATO 主要出血、致命性出血和颅内出血事件，另外所有出血事件均为自发性报告。出血事件的整体模式与 PEGASUS 总人群一致。替格瑞洛治疗组中因出血事件导致的 AE 相似，且高于安慰剂组。与 PEGASUS 总人群相比，中国队列中因出血事件导致的 AE 的发生频率通常较低。
中国队列中，TIMI 主要出血事件数量较少：替格瑞洛 90 mg、替格瑞洛 60 mg 和安慰剂组中分别有 1 例（0.8%）、2 例（1.6%）和 0 例（0.0%）患者发生。中国队列中仅报告 1 例颅内出血事件，该事件发生在替格瑞洛 60 mg 组中，该事件导致死亡。中国队列中，PLATO 主要出血事件模式与 TIMI 主要出血以及 TIMI 主要出血或次要出血的事件模式相似。PLATO 主要出血事件数量较少：替格瑞洛 90 mg、替格瑞洛 60 mg 和安慰剂组患者人数分别有 2（1.7%）、2（1.6%）和 0 例（0.0%）患者发生。
a‘其它’TIMI 大出血是指所有裁定为 TIMI 主要出血的非致命性、非 ICH 颅内出血。
【毒理研究】
遗传毒/性：替格`瑞洛 Ames 试验、小鼠淋巴瘤^试验、大鼠微核试验结果均为阴性。替格瑞洛活性 O-脱甲基代谢产物 Ames 试-验与小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。
生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达 180 与 200 mg/kg/天(按 AUC 计算，相当于 60 kg 人最大推荐人用剂量 90 mg，每日 2 次(MRHD)时暴露量的 > 15 倍)，未见对生育力的明显影响。雌性大鼠在剂量为 ≥ 10 mg/kg/天(按 AUC 计算，相当于 MRHD 时暴露量的 1.5 倍)时可见动情周期异常发生率增加。
妊娠大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，经口给予替格瑞洛 20～300 mg/kg/天(按 mg/m2计算，20 mg/kg/天相当于 MRHD)。300 mg/kg/天(按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 16.5 倍)剂量组可见子代异常，包括肝叶与肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨关节错位以及胸骨畸形。妊娠家兔给予替格瑞洛 21～63 mg/kg/天，高剂量(按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 6.8 倍)下可见胆囊发育延迟以及舌骨、耻骨与胸骨骨化不完全。
围产期毒性试验中，妊娠大鼠给予替格瑞洛 10～180 mg/kg/天，高剂量(按 mg/m2计算， 相当于 MRHD 的 10 倍)下可见幼仔死亡和对幼仔生长的影响。10 与 60 mg/kg/天(按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 1.5 和 3.2 倍)可见相对轻微的影响，包括耳廓张开、眼睁开时间延迟。
致癌性：小鼠与雄性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达 250 mg/kg/天和 120 mg/kg/天(按 AUC 计算，分别相当于 MRHD 时暴露量的 19 倍和 15 倍)，未见给药相关的肿瘤发生率增加。雌性大鼠在剂量为 180 mg/kg/天(按 AUC 计算，相当于 MRHD 时暴露量的 29 倍)时可见子宫癌、子宫腺癌和肝细胞腺瘤发生率增加，剂量为 60 mg/kg/天(MRHD 时 AUC 的 8 倍)时未见肿瘤发生率增加。
【药理作用】
替格瑞/洛是一`种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化^合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板 P2Y12ADP 受体相互-作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。替格瑞洛还可通过抑制平衡型核苷转运体-1（ENT-1）增加局部内源性腺苷水平。
已证实替格瑞洛可在健康受试者和 ACS 患者中增强如下腺苷诱导的效应：血管扩张（通过在健康志愿者和 ACS 患者中测量冠状动脉血流量增加情况而确定；头痛），血小板功能抑制（人全血体外试验测得）和呼吸困难。但是，尚不清楚所观察到的腺苷增加与临床结果（如：患病率-死亡率）之间的关系。
在一项 6 周研究中，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，对以 20 μMADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。
负荷剂量替格瑞洛 180 mg 或氯吡格雷 600 mg 给药后，在研究第 1 天对 IPA 起始作用进行了评价。如图 5 所示，替格瑞洛所有时间点的 IPA 均较高。约在 2 小时时，达到了替格瑞洛最大 IPA 作用，并持续了至少 8 小时。
用药 6 周后，评价替格瑞洛每次 90 mg 每日 2 次或氯吡格雷每次 75 mg 每日一次给药后，IPA 消退情况，同样是对 20μM ADP 的反应。
如图 6 所示，替格瑞洛末次给药后的平均最大 IPA 为 88%，氯吡格雷的为 62%。图 6 中的插图显示，24 小时后，替格瑞洛组的 IPA(58%)与氯吡格雷组 IPA(52%)相似，这表明漏服替格瑞洛患者的 IPA 可保持与氯吡格雷治疗患者的 IPA 谷值相似。5 天后，替格瑞洛组的 IPA 与安慰剂组的 IPA 相似。对于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血风险或血栓形成风险是否与 IPA 有关。
图 6.接受安慰剂、替格瑞洛 90mgbid 或氯吡格雷 75mgqd
由氯吡格雷换成替格瑞洛，会使 IPA 绝对增加 26.4%，而由替格瑞洛换成氯吡格雷时，会使 IPA 绝对下降 24.5%。患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛，抗血小板作用不会中断(见【用法用量】)。
【药代动力学】
一般特/征：
替格`瑞洛的药代动力学呈^线性，替格瑞洛及其活性代谢产物(AR-C124910XX) 的暴露量与用药剂量大致成比-例。
吸收：
本品可在饭前或饭后服用。替格瑞洛吸收迅速，中位 Tmax 约为 1.5 小时。替格瑞洛可快速生成其主要循环代谢产物 AR-C124910XX(也是活性物质)，中位 Tmax 约为 2.5 小时(1.5～5.0)。在所研究的剂量范围(30～1260 mg)内，替格瑞洛与其活性代谢产物的 Cmax和 AUC 与用药剂量大致成比例增加。有心肌梗死病史患者的替格瑞洛和 AR-C124910XX 药代动力学特征与 ACS 人群基本相似。基于 PEGASUS 研究的群体药代动力学分析，稳态时替格瑞洛 60 mg 组的中位 Cmax为 391 ng/ml，中位 AUC 为 3801 ngh/ml。对替格瑞洛 90 mg 组而言，稳态时 Cmax为 627 ng/ml，AUC 为 6255 ngh/ml。
替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为 36%(范围为 25.4% 至 64.0%)。摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的 AUC 增加 21%、活性代谢物的 Cmax下降 22%，但对替格瑞洛的 Cmax或活性代谢物的 AUC 无影响。一般认为这些微小变化的临床意义不大，因此替格瑞洛可在饭前或饭后服用。
替格瑞洛片碾碎后与水混合经口服给药或经鼻胃管给药至胃部的给药方法，与整片吞服的给药方法相比，在替格瑞洛及其活性代谢物的 AUC 和 Cmax方面具有相似的生物利用度。替格瑞洛片碾碎后与水混合给药的初始暴露量（给药后 0.5～1 小时）高于整片吞服给药方法在同一时间段内的暴露量，但之后（给药后 2～48 小时）的血药浓度基本相同。
分布：
替格瑞洛的稳态分布容积为 87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合(>99%)。
代谢：
替格瑞洛主要经 CYP3A4 代谢，少部分由 CYP3A5 代谢。
替格瑞洛的主要代谢产物为 AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性，可与血小板 P2Y12ADP-受体结合。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的 30～40%。
排泄：
替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除。通过使用替格瑞洛放射示踪测得放射物的平均回收率约为 84%(粪便中含 57.8%，尿液中含 26.5%)。替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的 1%。活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。替格瑞洛的平均 t1/2约为 7 小时，活性代谢产物为 9 小时。
特殊人群：
老年人：
群体药代动力学分析显示，与年轻受试者相比，替格瑞洛在老年 ACS 患者(>75 岁)中的暴露量增加(Cmax 和 AUC 均约为 25%)，活性代谢产物的暴露量也增加。这些差异无临床意义。
儿童患者：
尚未在儿童人群中对替格瑞洛进行评估。
性别： 与男性患者相比，女性患者对替格瑞洛(Cmax 和 AUC 分别为 52% 和 37%)及其活性代谢产物(Cmax 和 AUC 均约为 50%)的暴露较高。这些差异无临床意义。
肾功能损害：
与肾功能正常的受试者相比，替格瑞洛在严重肾功能损害(肌酐清除率<30 ml/分钟)患者中的暴露量约降低 20%，其活性代谢产物的暴露量约升高 17%。
对于正在接受血液透析的终末期肾病患者，在非透析日接受替格瑞洛 90 mg 给药后的 AUC 和 Cmax 比肾功能正常受试者高 38% 和 51%。替格瑞洛在透析前即刻给药时观察到相似的暴露量升高幅度（分别升高 49% 和 61%），表明替格瑞洛不可通过透析清除。活性代谢产物暴露量的升高幅度较小（AUC 升高 13-14%，Cmax升高 17-36%）。在终末期肾病患者中，替格瑞洛的血小板聚集抑制（IPA）效果不受透析影响，而且与肾功能正常受试者相似（见【用法用量】）。
肝损害：
与健康受试者相比，替格瑞洛在轻度肝功能损害患者中的 Cmax 和 AUC 分别高 12% 和 23%，但替格瑞洛的 IPA 效应相似。目前尚未在重度肝功能损害的患者中对替格瑞洛进行研究，并且没有关于替格瑞洛治疗中度肝功能损害患者的药代动力学信息。在基线时一次或多次肝功能检查结果显示肝功能指标中度或重度升高的患者中，替格瑞洛血药浓度平均值与基线时无升高的患者相似或略高。不建议在中度肝功能损害患者中进行剂量调整。
种族：
亚裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高 39%。自我认定为黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低 18%。在临床药理学研究中，替格瑞洛在日本人受试者中的暴露量(Cmax 和 AUC)约比高加索人高 40%(校正体重后约为 20%)，替格瑞洛在健康中国受试者中暴露量比高加索人高 40%。西班牙裔或拉丁美洲裔患者的暴露量与高加索人相似。
【是否OTC】
否
【核准日期】
2012-11-22
【修改日期】
2017-11-16
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