警告：出血风险 - 与其它抗血小板药物相同，替格瑞洛可导致显著的、有时甚至是致命的出血。 - 请勿在患有活动性病理性出血或具有颅内出血病史的患者中使用替格瑞洛。 - 请勿在计划接受急诊冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者中使用替格瑞洛。如可能，应在任何手术前至少7天停用替格瑞洛。 - 如可能，请在不停用替格瑞洛的情况下对出血进行治疗。停用替格瑞洛会增加后续心血管事件的风险。 警告：阿司匹林剂量和替格瑞洛的疗效 阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，在给予任何初始剂量后，阿司匹林维持剂量为75～100 mg/天。
通用名称: 替格瑞洛片
英文名称: Ticagrelor Tablets
商品名称: 倍利舒
【成份】
本品活性成份为替格瑞洛，其化学名称为：(1 S, 2 S, 3R, 5 S)-3-[7-{[(1R, 2 S)-2-(3, 4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3 H [1,2,3]三唑[4,5 d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷 1,2-二醇 化学结构式：
分子式：C23H28F2N6O4S
分子量：522.57
【适应症】
替格瑞洛与阿司匹林合用，用于急性冠脉综合征（ACS）患者或有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素（见临床试验 PEGASUS 研究）的患者，降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。
至少在 ACS 发病后最初 12 个月内，替格瑞洛的疗效优于氯吡格雷。
在 ACS 患者中，对替格瑞洛与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于 100 mg 会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，所以，阿司匹林的维持剂量不能超过每日 100 mg。
【用法用量】
口服。可在饭前或饭后服用。
除非有明确禁忌，应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每次 75～100 mg，每日 1 次。
急性冠脉综合征患者:
替格瑞洛片起始剂量为单次负荷量 180 mg(90 mg × 2 片)，然后维持给药，维持剂量为每次 1 片(90 mg)，每日两次，推荐维持治疗 12 个月。除非有临床指征需要中止替格瑞洛片治疗(见【临床试验】)。
有心肌梗死病史的患者:
有心肌梗死病史至少 1 年且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素（见临床试验 PEGASUS 研究）的患者，当患者需要长期治疗时，推荐给药剂量为 60 mg 每日 2 次。对于伴有动脉粥样硬化血栓形成事件高风险的 ACS 患者，在用替格瑞洛片 90 mg 或其它二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂治疗 1 年后，可马上开始给予替格瑞洛片 60 mg 每日 2 次持续治疗。也可在心肌梗死后 2 年或停用之前服用的 ADP 受体抑制剂后 1 年内开始替格瑞洛片治疗。服用替格瑞洛片超过三年的疗效和安全性数据尚有限。
治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片(患者的下一个剂量)。
如果将其它抗血小板药物更换为替格瑞洛，应在其它抗血小板药物最后一次给药后 24 小时给予首剂替格瑞洛片。
对于无法整片吞服的患者，可将替格瑞洛片碾碎成细粉末，并用半杯水与之混合，立即饮服。之后再用半杯水清洗杯子，饮服杯中所有内容物。此混合物还可以通过鼻胃管（CH8 或更大型号）进行给药，但给药后必须用水冲洗鼻胃管。
特殊人群
儿童患者:
替格瑞洛在 18 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定，没有研究数据。
老年患者：
无需调整剂量。
肾功能损害：
肾功能损害患者无需调整剂量(见【药代动力学】)。尚无替格瑞洛片用于肾透析患者的相关信息，这些患者不推荐应用替格瑞洛。
肝功能损害：
尚未在重度肝损害患者对替格瑞洛进行研究，因此，替格瑞洛片禁用于重度肝损害患者。在中度肝功能损害患者中的数据有限，不推荐进行剂量调整，但替格瑞洛用药应谨慎。轻度肝功能损害的患者无需调整剂量。
【禁忌】
对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者。
活动性病理性出血(如消化性溃疡或颅内出血)的患者。
有颅内出血病史者。
重度肝功能损害患者。
因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效 CYP3A4 抑制剂(如：酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦)联合用药。
【注意事项】
出血风险
应权衡替格瑞洛用药对患者带来的已知出血风险增加与预防动脉粥样硬化血栓事件获益。如有临床指证, 以下患者应慎用替格瑞洛：
有出血倾向(例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血)的患者慎用替格瑞洛。有活动性病理性出血的患者、有颅内出血病史的患者、重度肝损害的患者禁用替格瑞洛。
在服用替格瑞洛片后 24 小时内联合使用其它可能增加出血风险药品(例如：用非甾体抗炎药(NSAIDS)、口服抗凝血药和/或纤溶剂)的患者, 慎用替格瑞洛。
目前尚无有关替格瑞洛对血小板成分输血时止血作用的数据；循环中的替格瑞洛可能会抑制已输注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加压素不会降低模板法出血时间, 因此去氨加压素可能对临床出血事件没有作用。
抗纤维蛋白溶解疗法(氨基己酸或氨甲环酸)和/或重组因子Ⅶa 疗法可能会增强止血作用。在确定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。
手术：
应建议每一位患者，在他们将要接受任何预定的手术之前和服用任何新药之前，应告知医师和牙医其正在使用替格瑞洛。
在 PLATO 研究中，对于进行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者，当在手术前一天停药时，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手术前 2 天或更多天停药时，则两组的主要出血事件发生率相当。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前 7 天停止使用替格瑞洛。
肝功能损害：
中度肝功能损害患者中替格瑞洛用药经验有限，建议谨慎用药。重度肝功能损害患者禁忌使用替格瑞洛（见【用法用量】和【药代动力学】）。
处于心动过缓事件危险中的患者：
由于在早期临床研究中经常观察到无症状的室性间歇，因此在评估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究中，均排除了心动过缓事件风险很大的患者(例如患有病态窦房结综合征、2 度或 3 度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者)。由于在这些患者中的临床经验有限，因此应慎用替格瑞洛。
此外，在替格瑞洛与已知可引起心动过缓的药物联合用药时也应该小心。但在 PLATO 试验中，在与一种或多种已知可引起心动过缓的药物（例如 96%β-受体阻滞剂、33% 钙通道阻滞剂地尔硫卓和维拉帕米、以及 4% 地高辛）合用后，未观察到具有临床意义的不良反应。
PLATO 的 Holter 亚组研究期间，在 ACS 急性期，替格瑞洛组发生室性间歇 > 3 秒的患者多于氯吡格雷组。在 ACS 急性期内，在替格瑞洛治疗组中，Holter 监测发现慢性心力衰竭(CHF)患者室性间歇的增加高于总体研究人群，但是在用替格瑞洛治疗 1 个月或与氯吡格雷相比却未出现此类状况。在此患者人群中，未出现与此不平衡情况（包括晕厥和起搏器植入术）相关的不良临床结果。
呼吸困难：
替格瑞洛治疗的患者中报告有呼吸困难，通常为轻、中度呼吸困难，无需停药即可缓解。哮喘/COPD 患者在替格瑞洛治疗中发生呼吸困难的绝对风险可能加大，有哮喘和/或慢性阻塞性肺病（COPD）病史的患者应慎用替格瑞洛。替格瑞洛导致呼吸困难的机制目前仍不清楚。如果患者报告出现了新的、持续的或加重的呼吸困难，那么应该对其进行仔细研究，如果无法耐受，则应停止替格瑞洛片治疗。（见【不良反应】）
在 PLATO 试验的亚组研究中，对 199 例患者(无论是否报告有呼吸困难)进行了肺功能检查。在治疗 1 个月或至少 6 个月后进行评估，未发现对肺功能的不良影响。
肌酐水平升高：
在替格瑞洛治疗期间肌酐水平可能会升高，其发病机制目前仍不清楚。在 ACS 患者中，建议应根据常规临床实践检查肾功能，在替格瑞洛治疗 1 个月后进行检查，应特别关注 ≥ 75 岁的患者、中度/重度肾损害患者和接受血管紧张素受体阻断（ARB）合并治疗的患者。
血尿酸增加：
替格瑞洛治疗期间可能出现高尿酸血症。对于有既往高尿酸血症或痛风性关节炎的患者应慎用替格瑞洛。为谨慎起见，不建议尿酸性肾病患者使用替格瑞洛。
早期停药：
由于患者的基础疾病，早期停用任何抗血小板药物包括替格瑞洛，可导致心肌梗死、卒中和死亡的风险增加，应避免中断替格瑞洛片治疗。
其它：
基于在 PLATO 试验中观察到的阿司匹林维持剂量对于替格瑞洛相较于氯吡格雷疗效的关系，不推荐替格瑞洛与维持剂量 > 100 mg 的阿司匹林联合用药(见【临床试验】)。
应避免替格瑞洛与 CYP3A4 强抑制剂合并使用(如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦)，因为合并用药可能会使替格瑞洛的暴露显著增加(见【药物相互作用】)。
不建议替格瑞洛与 CYP3A4 强诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥)联合用药，因为合并用药可能会导致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。 不建议替格瑞洛与治疗指数窄的 CYP3A4 底物(即西沙必利和麦角生物碱类)联合用药，因为替格瑞洛可能会使这些药物的暴露量增加(见【药物相互作用】)。
不建议替格瑞洛与大于 40 mg 的辛伐他汀或洛伐他汀联合用药。
在地高辛与替格瑞洛合并用药时，建议进行密切的临床和实验室监测。
尚无替格瑞洛与维拉帕米、奎尼丁等强效 P-糖蛋白(P-gp)抑制剂和中效 CYP3A4 抑制剂联合用药可能增加替格瑞洛暴露的数据。如果无法避免联合用药，则用药时应谨慎。
对驾驶和操作机器能力的影响：
目前还无替格瑞洛对驾驶和机械操作能力影响的研究。替格瑞洛对驾驶和机械操作能力无影响或只具有微小的影响。
替格瑞洛治疗期间报告了头晕和意识模糊症状，因此，出现这些症状的患者在驾驶或操作机械时应格外小心。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚无有关怀孕妇女使用替格瑞洛治疗的对照研究。动物研究显示，母体接受约 5～7 倍人体最大推荐用药剂量(MRHD，根据体表面积)时，替格瑞洛会引发胎儿畸形。只有潜在获益大于对胎儿的风险时，才能在怀孕期间使用替格瑞洛。
哺乳
替格瑞洛或其活性代谢产物是否会分泌到人乳中仍未知。替格瑞洛可通过大鼠乳汁分泌。由于许多药物可分泌至人乳中，且替格瑞洛对哺乳婴儿有潜在严重不良反应可能，因此，应在考虑替格瑞洛对母亲的重要性后，再决定是停止哺乳还是中止药物。
【毒理研究】
遗传毒性：替格瑞洛 Ames 试/验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。替格瑞洛活性 O-脱甲基代谢产物 Ames 试验与小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。
生殖毒性：雄性大`鼠和雌性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达 180 与 200 mg/kg/天(按 AUC 计算，相当于 60 kg 人最大推荐人用剂量 90 mg，每日 2 次(MRHD)时暴露量的 > 15 倍)，未见对生育力的明显影响。雌性大鼠在剂量为 ≥ 10 mg/kg/天(按 AUC 计算，相当于 MRHD 时暴露量的 1.5 倍)时可见动情周期异常发生率增加。
妊娠大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，经口给予替格瑞洛 20～300 mg/kg/天(按 mg/m2计算，20 mg/kg/天相当于 MRHD)。300 mg/kg/天(按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 16.5 倍)剂量组可见子代异常，包括肝叶与肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨关节错位以及胸骨畸形。妊娠家兔给予替格瑞洛 21～63 mg/kg/天，高剂量(按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 6.8 倍)下可见胆囊发育延迟以及舌骨、耻骨与胸骨骨化不完全。
围产期毒性试验中，妊娠大鼠给予替格瑞洛 10～180 mg/kg/天，高剂量(按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 10 倍)下可见幼仔死亡和对幼仔生长的影响。10 与 60 mg/kg/天(按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 1.5 和 3.2 倍)可见相对轻微的影响，包^括耳廓张开、眼睁开时间延迟。
致癌性：小鼠与雄性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达 250 mg/kg/天和 120 mg/kg/天(按 AUC 计算，分别相当于 MRHD 时暴露量的 19 倍和 15 倍)，未见给药相关的肿瘤发生率增加。雌性大鼠在剂量为 180 mg/kg/天(按 AUC 计算，相当于 MRHD 时暴露量的 29 倍)时可见子宫癌、子宫腺癌和肝细胞腺瘤发生率增加，剂量为 60 mg/kg/天(MRHD 时 AUC 的 8 倍)时未见肿瘤发生率增加。
【药理作用】
替格瑞洛是一种环/戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板 P2Y12ADP 受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性`代谢产物的活性相当。替格瑞洛还可通过抑制平衡型核苷转运体-1（ENT-1）增加局部内源性腺苷水平。
已证实替格瑞洛可在健康受试者和 ACS 患者中增强如下腺苷诱导的效应：血管扩张（通过在健康志愿者和 ACS 患者中测量冠状动脉血流量增加情况而确定；头痛），血小板功能抑制（人全血体外试验测得）和呼吸困难。但是，尚不清楚所观察到的腺苷增加与临床结果（如：患病率-死亡率）之间的关系。
在一项 6 周研究中，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，对以 20 μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。
负荷剂量替格瑞洛 180 mg 或氯吡格雷 600 mg 给药后，在研究第 1 天对 IPA 起始作用进行了评价。如图 5 所示，替格瑞洛所有时间点的 IPA 均较高。约在 2 小时时，达到了替格瑞洛最大 IPA 作用，并持续了^至少 8 小时。 图 5. 单次口服安慰剂、180 mg 替格瑞洛或氯吡格雷 600 mg 后的平均血小板聚集抑制(±SE)
用药 6 周后，评价替格瑞洛每次 90 mg 每日 2 次或氯吡格雷每次 75 mg 每日一次给药后， IPA 消退情况，同样是对 20 μM ADP 的反应。
如图 6 所示，替格瑞洛末次给药后的平均最大 IPA 为 88%，氯吡格雷的为 62%。图 6 中的插图显示，24 小时后，替格瑞洛组的 IPA(58%)与氯吡格雷组 IPA (52%)相似，这表明漏服替格瑞洛患者的 IPA 可保持与氯吡格雷治疗患者的 IPA 谷值相似。5 天后，替格瑞洛组的 IPA 与安慰剂组的 IPA 相似。对于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血风险或血栓形成风险是否与 IPA 有关。
图 6. 接受安慰剂、替格瑞洛 90 mg bid 或氯吡格雷 75 mg qd 6 周后的平均血小板聚集抑制(IPA)
由氯吡格雷换成替格瑞洛，会使 IPA 绝对增加 26.4%，而由替格瑞洛换成氯吡格雷时，会使 IPA 绝对下降 24.5%。患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛，抗血小板作用不会中断(见【用法用量】)。
【药代动力学】
一般特征：
替格瑞洛/的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物(AR-C124910XX) 的暴露量与用药剂量大致成比例。
吸收：
替格瑞洛片可在饭前或饭后服用。替格瑞洛吸`收迅速，中位 Tmax 约为 1.5 小时。替格瑞洛可快速生成其主要循环代谢产物 AR-C124910XX(也是活性物质)，中位 Tmax 约为 2.5 小时(1.5～5.0)。在所研究的剂量范围(30～1260 mg)内，替格瑞洛与其活性代谢产物的 Cmax和 AUC 与用药剂量大致成比例增加。有心肌梗死病史患者的替格瑞洛和 AR-C124910XX 药代动力学特征与 ACS 人群基本相似。基于 PEGASUS 研究的群体药代动力学分析，稳态时替格瑞洛 60 mg 组的中位 Cmax为 391 ng/ml，中位 AUC 为 3801 ngh/ml。对替格瑞洛 90 mg 组而言，稳态时 Cmax为 627 ng/ml，AUC 为 6255 ngh/ml。 替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为 36%(范围为 25.4% 至 64.0%)。摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的 AUC 增加 21%、活性代谢物的 Cmax下降 22%，但对替格瑞洛的 Cmax或活性代谢物的 AUC 无影响。一般认为这些微小变化的临床意义不大，因此替格瑞洛可在饭前或饭后服用。
替格瑞洛片碾碎后与水混合经口服给药或经鼻胃管给药至胃部的给药方法，与整片吞服的给药方^法相比，在替格瑞洛及其活性代谢物的 AUC 和 Cmax方面具有相似的生物利用度。替格瑞洛片碾碎后与水混合给药的初始暴露量（给药后 0.5～1 小时）高于整片吞服给药方法在同一时间段内的暴露量，但之后（给药后 2～48 小时）的血药浓度基本相同。
分布：
替格瑞洛的稳态分布容积为 87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合(>99%)。
代谢：
替格瑞洛主要经 CYP3A4 代谢，少部分由 CYP3A5 代谢。
替格瑞洛的主要代谢产物为 AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性，可与血小板 P2Y12ADP-受体结合。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的 30～40%。
排泄：
替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除。通过使用替格瑞洛放射示踪测得放射物的平均回收率约为 84%(粪便中含 57.8%，尿液中含 26.5%)。替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的 1%。活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。替格瑞洛的平均 t1/2 约为 7 小时，活性代谢产物为 9 小时。
特殊人群：
老年人：
群体药代动力学分析显示，与年轻受试者相比，替格瑞洛在老年 ACS 患者(>75 岁)中的暴露量增加(Cmax 和 AUC 均约为 25%)，活性代谢产物的暴露量也增加。这些差异无临床意义。
儿童患者：
尚未在儿童人群中对替格瑞洛进行评估。
性别：
与男性患者相比，女性患者对替格瑞洛(Cmax 和 AUC 分别为 52% 和 37%)及其活性代谢产物(Cmax 和 AUC 均约为 50%)的暴露较高。这些差异无临床意义。
肾损害：
与肾功能正常的受试者相比，替格瑞洛在严重肾损害(肌酐清除率<30 ml/分钟)患者中的暴露量约降低 20%，其活性代谢产物的暴露量约升高 17%。
肝损害：
与健康受试者相比，替格瑞洛在轻度肝损害患者中的 Cmax和 AUC 分别高 12% 和 23%，但替格瑞洛的 IPA 效应相似。目前尚未在重度肝损害的患者中对替格瑞洛进行研究，并且没有关于替格瑞洛治疗中度肝功能损害患者的药代动力学信息。在基线时一次或多次肝功能检查结果显示肝功能指标中度或重度升高的患者中，替格瑞洛血药浓度平均值与基线时无升高的患者相似或略高。不建议在中度肝功能损害患者中进行剂量调整。
种族：
亚裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高 39%。自我认定为黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低 18%。在临床药理学研究中，替格瑞洛在日本人受试者中的暴露量(Cmax和 AUC)约比高加索人高 40%(校正体重后约为 20%)，替格瑞洛在健康中国受试者中暴露量比高加索人高 40%。西班牙裔或拉丁美洲裔患者的暴露量与高加索人相似。
【是否OTC】
否
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