通用名称: 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装
英文名称: Complex Packing Estradiol Tablets/Estradiol and Dydrogesterone Tablets
商品名称: 芬吗通Femoston
【成份】
本品为复方制剂，其组份为：雌二醇片含雌二醇 2 mg；雌二醇地屈孕酮片含雌二醇 2 mg 和地屈孕酮 10 mg。
辅料列表
片芯：一水乳糖、羟丙甲纤维素、玉米淀粉、无水硅胶、硬脂酸镁
包衣膜：
【适应症】
用于治疗自然或术后绝经所致的围绝经期综合症。
【用法用量】
每日口服 1 片，每 28 天为一个疗程。前 14 天，每日口服 1 片砖红色片(内含雌二醇 2 mg)，后 14 天，每日口服 1 片黄色片(内含雌二醇 2 mg 和地屈孕酮 10 mg)。
一个疗程 28 天结束后，应于第 29 天起继续开始下一个疗程。患者应按照包装上标明的次序每日口服 1 片。应不间断的持续服药。
在起始治疗和持续治疗绝经相关症状时，应在最短疗程内使用最低有效剂量。
通常治疗应从雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装 1/10（雌二醇片含雌二醇 1 mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇 1 mg 和地屈孕酮 10 mg）开始。根据临床疗效，剂量随后可视个体需要而调整。如与雌激素不足相关的不适被改善时，可增加剂量而使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装 2/10（雌二醇片含雌二醇 2 mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇 2 mg 和地屈孕酮 10 mg）。
或遵医嘱。
【禁忌】
已知对本品活性组分或任何赋形剂过敏。
- 患有或疑似患有乳腺癌；有乳腺癌史
已知或疑有雌激素依赖性恶性肿瘤(如子宫内膜癌)
原因不明的阴道出血
未治疗的子宫内膜增生过长
有特发性静脉血栓栓塞(深静脉栓塞，肺栓塞) 史；活动性静脉血栓栓塞 (深静脉栓塞，肺栓塞)
已知的易栓症（如蛋白 C，蛋白 S 或抗凝血酶缺乏症，见【注意事项】）
活动性或近期动脉血栓拴塞性疾病(如心绞痛，心肌梗塞)
急性肝病或肝功能指标未能恢复正常的肝脏病史
咔啉症
妊娠
【注意事项】
只有当绝经相关症状对生活质量有不利影响时才能开始 HRT 治疗。对所有病例都应进行至少每年 1 次的风险和收益仔细评估, 并且只有在收益超过风险时才能继续使用 HRT。 HRT 在治疗过早绝经的相关风险方面的证据是有限的。因为在年轻妇女中绝对风险水平较低, 所以对于这部分妇女, 其收益风险平衡优于更年长的妇女。
体检/随访
在开始或重新使用 HRT 疗法前，应全面调查个人或家族病史，同时结合 HRT 疗法的禁忌症和使用注意事项来指导体检(包括盆腔和乳房)。在治疗期间建议根据妇女个体情况进行相应次数和内容的定期体检。妇女应将其乳房变化报告给医生或护士。检查项目，包括乳房 X 线检查，应按照现行认可的筛查惯例并随临床上个体需要而调整。
需监护的疾病
若正患有下列任何一种疾病，或以前出现过，和/或妊娠期间或在既往激素治疗时病情加重者，该患者应被密切监护。必须考虑到这些疾病可能在雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装治疗期间复发或加重，尤其是：
- 子宫肌瘤或子宫内膜异位症 - 血栓栓塞史或有相关危险因子(见下) - 有雌激素依赖性肿瘤的危险因子，如乳癌 1 级遗传 - 高血压 - 肝脏疾病(如肝脏腺瘤) - 糖尿病伴或不伴血管病变 - 胆石症 - 偏头痛或(重度)头痛 - 系统性红斑狼疮 - 子宫内膜增生过长史(见下) - 癫痫 - 哮喘 - 耳硬化症
马上终止治疗的原因
如治疗中发现禁忌症以及出现下列情况时应停止治疗：
- 黄疸或肝功能恶化 - 血压显著升高 - 新发偏头痛型头痛 - 妊娠
子宫内膜增生过长和子宫内膜癌
长期单一使用雌激素使子宫内膜增生过长和子宫内膜癌的风险增高(见【不良反应】)。据报道在单独服用雌激素的人群中,根据治疗的持续时间和雌激素使用的剂量子宫内膜癌风险的增加为不使用的人群的 2-12 倍(见【不良反应】)。治疗停止后,该风险维持升高状况至少 10 年。非子宫切除的女性,每个周期至少加用 12 天的孕激素能大大降低此风险。
在中国注册临床试验中,雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装 2/10 组中见 1 例单纯性子宫内膜增生过长(1/61 例),对照组中(结合雌激素 0.625 mg + 醋酸甲羟孕酮 2 mg)见 1 例单纯性子宫内膜增生过长(1/60 例)。
出血类型
治疗初始的几个月内可能出现突破性出血和点滴样出血。若突破性出血或点滴样出血在治疗一段时间后才发生，或治疗停止后仍然持续存在，则应调查出血原因，可包括子宫内膜活检以排除子宫内膜恶变。
乳腺癌
一项随机安慰剂对照试验，即女性健康倡议(Women’s Health Initiative， WHI)，和多个流行并学研究。包括百万妇女研究(Million Women Study， MWS)，都已报道了多年使用雌激素，雌激素-孕激素联合或替勃龙作为 HRT 疗法的女性被诊断为乳癌的风险增高(见【不良反应】)。
整体证据表明在雌激素-孕激素联合给药以及单独使用雌激素进行的 HRT 的妇女中,乳腺癌升高的风险依赖于采用 HRT 的持续时间。
雌激素-孕激素联合给药治疗:
一项随机安慰剂对照的研究(妇女健康倡议(WHI))和流行病学研究一致发现在使用雌激素和孕激素联合给药进行治疗的妇女中,大约在 3 年之后可见乳腺癌的风险增加(见【不良反应】)。
仅使用雌激素的治疗:
WHI 研究中，发现在子宫切除的妇女中仅使用激素进行 HRT 乳腺癌的风险没有增高。观察性研究报道大多是仅使用雌激素的妇女诊断患有乳腺癌的风险仅有很小的升高,显著低于使用雌激素孕激素联合给药妇女的患乳腺癌概率(见【不良反应】)。
所有的 HRT 疗法,在开始使用的几年里,患者乳腺癌的额外风险会变得明显并随治疗时间延长而升高,但在停止治疗后几年内(最多 5 年)会回复至基线水平。
MWS 发现，结合型雌激素(CEE)或雌二醇(E2)在序贯联合或持续联合任何一种孕激素后均使患者的乳癌相对风险度变大，且不同给药途径未见差异。
WHI 研究中，乳癌的发生与所使用的连续联合结合型雌激素和醋酸甲羟孕酮(CEE + MPA)相关，与安慰剂组相比，这些乳癌体积稍有增大且更常有局部淋巴结转移。HRT，特别是雌激素-孕激素联合治疗，会增加乳房 X 线检查的影像密度而可能不利于乳癌的放射性检测。
静脉血栓栓塞
HRT 疗法与发生静脉血栓栓塞(VTE，即深静脉血栓或非栓塞)的相对危险度升高有关。一项随机对照实验和多个流行病学研究发现，HRT 疗法使用者的 VTE 风险比不使用者高 2-3 倍，预计不使用 HRT 疗法者 5 年内的 VTR 病例数，在 50-59 岁女性中约为 3 例/1000 人，60-69 岁女性中约为 8 例/1000 人。预计健康女性使用 HRT 疗法 5 年里新增 VTE 病例数为：50-59 岁女性中约为 2-6 例(最佳估计值 = 4)/1000 人，60-69 岁女性中为 5-15 例(最佳估计值 = 9)/1000 人。HRT 疗法第一年里较以后更易发生 VTE。
■通常公认的 VTE 危险因子包括个人史或家族史，重度肥胖(体重指数，Body Mass Index>30 kg/m2)和系统性红斑狼疮(SLE)。静脉曲张在 VTE 中是否起作用尚无一致看法。对于个人没有 VE 病史但是一级亲属在年轻时具有血栓形成病史的妇女,仔细的询问病史后进行筛查(只有一定比例的易栓 缺陷是通过筛查确定的)。如果易栓缺陷一经识别在家庭成员中鉴别出血栓症或者缺陷是“严重的(如抗凝血酶,蛋白 S,或 C 蛋白不足或缺陷的组合),应禁止使用 HRT。
■有 VTE 史或已知血栓形成倾向者发生 VTE 的风险升高。HRT 疗法可能增加此风险。如有个人或密集的血栓栓塞家族史或复发性自然流产应给予调查以排除血栓形成倾向体制。HRT 疗法在这些病人中应被视为禁忌，除非已经彻底评估了血栓形成倾向的危险因子或已开始抗凝治疗。对那些早已开始抗凝治疗的女性需仔细考虑使用 HRT 疗法的受益-风险。
■长时间静止不动。重伤或大手术可能会使 VTE 的风险暂时升高。对所有术后病人均应谨慎考虑 VTE 的预防措施以防手术后发生 VTE。当选择性手术后可能需长时间静止不动时，尤其是腹部或下肢骨科手术，如有可能应考虑在术前 4-6 周暂时停止 HRT 治疗。只有当女性完全能自主活动后才应重新开始 HRT 治疗。
■如果妇女正在接受抗凝剂疗法的治疗，则应对 HRT 治疗的效益风险进行仔细的考察。
■如使用 HRT 疗法后出现静脉血栓栓塞则应停药。应告知患者。若意识到可能为血栓栓塞的症状(如单腿疼痛性水肿，胸部突发疼痛，呼吸困难)，须立即联系他们的医生。
冠心病(CAD)
随机对照实验未发现连续联合结合型雌激素和 MPA 对心血管的益处，2 项大规模临床试验(WHI 和 HERS，即心脏和雌激素/孕激素替代研究)显示在 HRT 疗法使用第一年里，心血管病发病率可能增加且没有总体益处。其它 HRT 产品在心血管病发病率或死亡率方面的随机对照试验资料有限。因此尚不肯定上述结果是否也同样适用于其他 HRT 产品。 在接受雌激素-孕激素或仅使用雌激素进行的 HRT 中,在出现或未出现 CAD 的妇女中,进行的随机化对照研究结果表明,没有证据显示需要防止出现心肌梗死。
雌激素-孕激素联合给药治疗:
在使用雌激素孕激素联合给药的 HRT 中,CAD 的相对风险略有增加。由于 CAD 的绝对基线风险强烈依赖于年龄,因此由于雌激素孕激素联合给药额外产生的 CAD 病例数在健康妇女中是非常低的,接近于绝经期健康妇女,但是伴随年龄升高也会增加。
仅使用雌激素的治疗:
随机化对照数据表明在子宫切除的妇女中仅使用雌激素进行治疗,出现 CAD 的风险没有升高。
卒中
一项大规模随机临床试验(WHI-试验)发现。作为次要结果，健康女性使用连续联合结合型雌激素和 MPA 治疗期间，缺血性卒中的风险增加。预计非 HRT 使用者 5 年内，50-59 岁女性的卒中病例数约为 3 例/1000 人，60-69 岁女性约为 11 例/1000 人。预计使用结合型雌激素和 MPA5 年的女性：50-59 岁使用者中新增病例数 0-3 例(最佳估计值 = 1)/1000 人，60-69 岁使用者新增病例数 1-9 例(最佳估计值 = 4)/1000 人。尚不明确上述结果是否也适用于其他 HRT 产品。
使用雌激素-孕激素联合给药和仅使用雌激素进行治疗,缺血性中风的发生风险增加。相对风险不会随着年龄或绝经时间而有改变。然而,由于中风的基线风险与年龄呈现强烈的相关性,因此使用 HRT 的妇女中发生中风的整体风险伴随年龄而升高(见【不良反应】)。
卵巢癌
一些流行病学研究发现，子宫切除女性长期(至少 5-10 年)单一使用雌激素类 HRT 产品后，患卵巢癌的风险增加(见【不良反应】)。一些研究，包括 WHI 研究表明，长期使用联合给药的激素替代疗法（HRT）有类似的或稍微更小的风险(见【不良反应】)。尚不明确是否长期使用联合 HRT 疗法时卵巢癌的风险不同于单一使用雌激素类产品。
其他疾病
■雌激素可能导致体液潴留，因此应仔细观察心功能或肾功能不全患者。应密切观察终末期肾功能不全患者，因为本品活性成分的循环浓度应见升高。
■在雌激素替代疗法或激素替代疗法中应密切随访既往有高甘油三脂血症的女性，因罕有报道称该种情况下雌激素治疗使血浆甘油三脂水平大幅升高而导致胰腺炎。
■雌激素增加甲状腺素结合球蛋白(TBG)水平，通过蛋白结合碘(PBI)测定法发现循环甲状腺素总量升高。T4 水平(通过柱状或放免测定)或 T3 水平(通过放免)升高。T3 树脂摄取下降，反映 TBG 水平升高。游离 T4 和游离 T3 浓度不变。其他结合蛋白血清浓度可能升高。如肾上腺皮质醇结合球蛋白(CBG)，性激素结合球蛋白(SHBG)导致循环皮质类固醇水平和甾体类性激素水平分别升高。游离或生物活性激素浓度不变。其他血浆蛋白可能升高(血管紧张素原/肾素抵物，alpha-I-抗胰岛素。血浆铜兰蛋白)。
■目前对改善认知功能尚无定论。WHI 试验中有证据提示女性 65 岁以后开始使用连续联合 CEE 和 MPA 者，患痴呆的风险很可能增加。尚不明确这结果是否也适用于年纪较轻的绝经后女性或其他 HRT 产品。
■患有罕见的遗传性半乳糖不耐症、原发性肠乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不能服用本品。
■本雌激素-孕激素联合疗法不是避孕药。建议为绝经期病人使用非激素类避孕措施。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期不应使用本品。如在本品治疗期间出现妊娠应立即停药。
在孕妇中没有足够的使用雌二醇/地屈孕酮的数据。
迄今为止多数流行学研究结果显示因疏忽导致胎儿暴露于联合雌激素 + 孕激素时未见致畸作用或胎儿毒性作用。
哺乳期不应使用本品。
生育期不应使用本品。
【临床试验】
在中国进行了一项雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)开放性、随机对照注册临床试验,以评价雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)在治疗中国妇女围绝经期综合征中的疗效和安全性。
试验组用法用量:开始时每日服用雌二醇(2 mg)1 片,连续 14 天。第 15-28 天每日服用雌二醇地屈孕酮片(2 mg-10 mg)1 片,连续 14 天,第 1-28 天为 1 周期,连续服用 4 周期。
对照组用法用量:开始时每日服用结合雌激素(0.625 mg)1 片,连续 14 天。 第 15-28 天每日服用结合雌激素(0.625 mg)1 外,再加服醋酸甲羟孕酮(2 mg)2 片,连续 14 天,第 1-28 天为 1 周期,连续服用 4 周期。
用改良的 Kupperman 评分法作为治疗前后绝经期征候群的疗效考察指标,结果显示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)组的 Kupperman 总评分在用药 1 个周期后即比用药前有非常显著的下降(P<0.0001);其中的潮热症状 Kupperman 评分在用药第一个周期时下降约 50%,该症状在第 2 个周期时则完全消失。
表 1 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)治疗后受试者绝经期症状程度下降百分比
（以每个治疗周期计)
观察受试者服药前后血雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH)的水平,提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)可显著升高绝经期女性血中雌二醇浓度(P<0.0001)、降低卵泡刺激素(FSH)的水平(P<0.0001),结果如表 2 所示。
表 2 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)治疗前后受试者血卵泡刺激素(FSH)
和血雌二醇(E2)水平比较
雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)组的受试者中未见异常的肝肾功能、脂代谢和血尿常规检查结果,并有降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL)作用而不显著影响甘油三酯水平。比较受试者用药前后的血压水平、乳腺和体重,均未发现明显的不良影响。常见的不良反应,如:乳房胀痛、水肿、白带增多等,程度均较轻微。试验组撤退性出血的发生率为 88.5%,对照组为 80%。在完成 4 个月临床观察的 58 位受试者中,仅有一例子宫内膜轻度增生。
本品在国外上市前主要开展了如下临床研究:
【药理作用】
本品为雌二醇和地/屈孕酮组成的雌-孕激素复方制剂。
雌二醇
本品活性组份为合成的 17β-雌二醇,具有与人体内源性雌二醇相同的化学和生`物特性,雌二醇可以替代更年期妇女雌激素生成的减少,减轻更年期的症状。
地屈孕酮
地屈孕酮是具有口服活性的孕^激素,与肠道外给药的孕酮活性相当。因雌激素促进子宫内膜的生长,雌激素水平升高将会增加子宫内膜增生和癌症的风险。添加孕激素可大大降低未切除子宫的妇女雌激素诱导的子宫内膜增生的风险。
【药代动力学】
雌二醇
吸收：
雌二醇/的吸收取决于粒径大小:微粉化的雌二醇在胃肠道中很容易被吸收。
下表提供了各个剂量的微粉化雌二醇(E2）、雌酮(E1)和硫`酸雌酮(E1 S)的平均稳态药代动力学参数。数据按平均值(SD)的方式提供。
分布：
雌激素以结合的形式和未结合的形式存在。约 98-99% 应^用剂量的雌二醇与血浆蛋白结合,其中约 30-52% 与白蛋白结合,同时 46-69% 与性激素结合球蛋白(SHBG)结合。
代谢:
口服后,雌二醇被完全代谢。主要的非结合和结合的代谢产物为雌激素和硫酸雌酮。这些代谢产物可发挥雌激素效应,直接发挥雌二醇的作用或转化为雌二醇发挥作用。硫酸雌酮可能进入肝肠循环。
消除:
在尿中,主要的化合物为雌酮和雌二醇的葡萄糖醛酸化产物。消除半衰期在 10-16 h 之间。
在哺乳的母亲中,雌激素可分泌到乳汁中。
剂量和时间的依赖关系:
每日口服芬吗通之后,雌二醇浓度约在五天后达到稳定状态。
一般情况下,稳态浓度在用药的 8 到 11 天内出现。
地屈孕酮
吸收:
口服后,地屈孕酮被迅速-吸收,Tmax在 0.5 至 2.5 小时之间。地屈孕酮的绝对生物利用度(口服 20 mg 的剂量与静脉滴注 7.8 mg 对比)为 28%。
下表提供了地屈孕酮(D)和二氢地屈孕酮(DHD)的平均稳态药代动力学参数。数据按平均值(SD)的方式显示。
分布：
静脉给予地屈孕酮后,地屈孕酮的稳态分布容积约为 1400L。超过 90% 以上的地屈孕酮和 DHD 与血浆蛋白结合。
代谢:
口服地屈孕酮后,快速代谢为 DHD。主要活性代谢产物 20α-二氢地屈孕酮(DHD)的峰值出现在给药后 1.5 小时。与母体药物相比,DHD 的血浆浓度水平远高于前者。DHD 与地屈孕酮的 AUC 和 Cmax的比值分别为 40 和 25。地屈孕酮和 DHD 的终末半衰期分别在 5 到 7 小时和 14 到 17 小时之间。在未发生 17-α-羟基化作用时,所生成的代谢产物均保留 4,6-二烯-3-酮的结构。以上结果说明地屈孕酮不具有雌激素和雄激素活性。
消除：
在口服给予标记的地屈孕酮后,平均 63% 的剂量经尿液排泄。总血浆清除率是 6.4L/min。在 72 小时内完全排泄。DHD 在尿中主要以葡萄糖醛酸结合物的形式存在。
剂量和时间的依赖关系:
口服剂量在 2.5 到 10 mg 的范围内,单次和多次用药的药代动力学表现为线性模式。对比单次和多次给药的动力学参数,证明在重复用药的时候,地屈孕酮和 DHD 的药代动力学参数没有改变在接受 3 天的治疗后,达到稳定状态。
【是否OTC】
否
【核准日期】
2007-03-28
【修改日期】
2017-04-10
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