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通用名称: 吉非替尼片
英文名称: Gefitinib Tablets
商品名称: 新吉炜
【成份】
主要成分：吉非替尼
化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺
化学结构式：
分子式：C22H24C1FN4O3
分子量：446.90
辅料：纤维素-乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、聚维酮 K30、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。薄膜包衣预混剂（胃溶型）组成为：聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇、红氧化铁、日落黄铝色淀、大豆磷脂、柠檬黄铝色淀和靛蓝铝色淀。
【适应症】
本品单药适用于具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗（见【注意事项】）。
【用法用量】
吉非替尼的推荐剂量为 250 mg（1 片），一日 1 次，口服，空腹或与食物同服直到出现疾病进展或不能耐受的毒性。如果漏服吉非替尼一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足 12 小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量（一次服用两倍剂量）。
当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料）无需压碎，搅拌至完全分散（约需 15 分钟），即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。
药物不良反应所致剂量调整
出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药（长达 14 天）:
肺病症状（呼吸困难、咳嗽、发热）急性发作或加重；
NCI CTCAE 2 级或 2 级以上的 ALT 或 AST 升高；
NCI CTCAE 3 级或 3 级以上的腹泻；
出现重度眼病体征和症状或眼病加重（包括角膜炎）；
NCI CTCAE 3 级或 3 级以上皮肤反应
不良反应完全缓解或降至 NCI CTCAE 1 级后，可重新开始吉非替尼 250 mg 剂量治疗。
以下情况需永久终止吉非替尼治疗（见【注意事项】）:
确诊间质性肺疾病（ILD）；
重度肝损伤；
胃肠穿孔；
角膜溃疡性角膜炎；
药物相互作用剂量调整
CYP3A4 强诱导剂
如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至 500 mg，中止强效 CYP3A4 诱导剂给药后 7 天，重新开始吉非替尼 250 mg 给药（见【药物相互作用】、【药代动力学】）。
CYP3A4 抑制剂
强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效 CYP3A4 抑制剂合并用药时，应监测不良反应（见【药物相互作用】）。
肝功能损伤
肝硬化所致中度至重度肝功能损伤（Child Pugh B 或 C）的患者吉非替尼血浆浓度增高。应密切监控这些患者的不良事件。肝转移导致天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶或胆红素升高的患者其血药浓度未见升高（见【药代动力学】、【注意事项】）。
肾功能损伤
肌酐清除率 ＞ 20 ml/分的肾功能损伤患者无需调整剂量。因肌酐清除率 ≤ 20 ml/分的患者的数据有限，所以，这些患者用药时应谨慎（见【药代动力学】）。
【禁忌】
已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。
【注意事项】
当考虑吉非替尼用于晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗时, 应对所有患者的肿瘤组织进行 EGFR 突变检测。确定具有 EGFR 基因敏感突变的患者推荐吉非替尼治疗。如果肿瘤标本不可评估, 则可使用从血液（血浆）标本中获得的循环肿瘤 DNA（ctDNA）。
只能使用经论证可用于测定肿瘤或 ctDNA 的 EGFR 突变状态的检测方法, 检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。
间质性肺病
观察到接受吉非替尼治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告（见【不良反应】）。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断吉非替尼治疗，马上进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼，并对患者进行相应的治疗。
一项在日本进行的流行病学病例对照研究中，对接受吉非替尼或化疗的 3159 名非小细胞肺癌患者进行为期 12 周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素（不考虑患者接受的吉非替尼还是化疗）：吸烟，较差的体力状态（PS ≥ 2），在 CT 扫描上正常肺组织覆盖范围 ≤ 50%，距非小细胞肺癌诊断时间较短（<6 个月），原有间质性肺炎，年龄较大（ ≥ 55 岁），伴有心脏疾病。两治疗组中发展为 ILD 的患者，如具有以下危险因素则死亡率增加：吸烟、在 CT 扫描上正常肺组织减少 ≤ 50%、原有间质性肺炎、年龄较大（ ≥ 65 岁），病灶与胸膜粘连（ ≥ 50%）。
肝毒性
已观察到肝功能检查异常（包括丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高）（见【不良反应】），偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用吉非替尼。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。
严重持续的腹泻
当患者出现重度或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食症状时，应告诫其即刻就医，因为这些症状均可能间接引起脱水。这些症状应按临床指证进行处理。
消化道穿孔
服用吉非替尼治疗的患者中已有消化道穿孔的报道，涉及的大多数患者本身包含其他已知的风险因素（如，同时服用类固醇药物、非甾体类抗炎药；消化道基础疾病、溃疡、年龄、吸烟史、穿孔部位的肠道转移肿瘤）。
眼部症状
出现任何提示角膜炎的症状或体征（如急性或加重的：眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼部疼痛和/或眼部发红）的患者应立即转诊至眼科专科医生处。
如确诊为溃疡性角膜炎，则应中断吉非替尼治疗；如果症状无缓解，或症状在再次服用吉非替尼时复发，则应考虑永久性终止吉非替尼治疗。
大疱性和脱皮性皮肤病
服用吉非替尼治疗的患者有报告发生大疱性病症，包括中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合症和多形性红斑。接受吉非替尼治疗的 2462 例患者中，2（0.08%）例患者报告多形性红斑和大疱性皮炎。如果患者出现重度大疱性、发疱或脱皮病症，应中断或中止吉非替尼治疗。
皮肤毒性：严重皮肤不良反应（NCI CTCAE 3 级或 3 级以上）需暂停用药（见【用法用量】），对皮肤反应进行早期干预有利于吉非替尼的持续治疗。患者用药期间出现皮肤感觉异常、红斑、脱屑、水疱、出血、皲裂、水肿或角化过度应及时就医。
上市后不良反应监测已收到掌跖红肿综合征（手足综合征、手足皮肤反应）报告，患者在用药期间应注意减少皮肤压迫和摩擦，尤其防止对手掌和足底的压迫。
其它
在吉非替尼的临床试验中有脑血管事件的报告，但与吉非替尼的关系未确定。
在一项对儿科患者进行吉非替尼和放疗治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，45 名入选患者（这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤）中，发生 4 例（1 例死亡）中枢神经系统出血。在一项单用吉非替尼治疗的临床研究中，一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。没有证据证明接受吉非替尼治疗的成年 NSCLC 患者的脑出血风险增高。
对驾驶及操纵机器能力的影响
在吉非替尼治疗期间，可出现虚弱的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期使用
目前尚无吉非替尼用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受吉非替尼治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。
哺乳期使用
在接受吉非替尼治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。
目前尚无吉非替尼用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服 5 mg/kg 吉非替尼（按体表面积计为临床用药剂量的 0.2 倍），吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期间给予吉非替尼 20 mg/kg/天（按体表面积计为临床用药剂量的 0.7 倍）的剂量，可减少幼鼠的存活率。
【毒理研究】
遗传毒性：吉非替尼体/外试验（细菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴细胞）和大`鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：在一项专门的大鼠生育力试验中，当吉非替尼的剂量 ≥ 120 mg/m2（按体表面积剂量计，与临床用药剂量相当）时，可见发情紊乱发生率升高、黄体数减少以及每窝活胎数和子宫着床数减少。
在大鼠妊娠及分娩期间经口给予吉非替尼 20 mg/kg/日（按体表面积剂量计，为临床用药剂量的 0.7 倍），幼鼠存活率降低。
在动物生殖毒性试验中，从器官形成^期到离乳经口给予低于临床用药剂量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生动物死亡。妊娠大鼠从器官形成期到离乳给予吉非替尼 5 mg/kg，存活新生鼠减少；剂量为 20 mg/kg（按体表面积剂量计，与临床剂量大致相当）时毒性更为严重，幼仔出生后死亡的比例增加。兔给予吉非替尼 20 mg/kg/日（240 mg/m2，按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 2 倍）胎仔体重降低。
大鼠单次经口给予吉非替尼 5 mg/kg（按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 0.2 倍），吉非替尼可透过胎盘；吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。
致癌性：在两年的小鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为 270 mg/m2/日（自第 22 周开始由 375 mg/m2/日减低至此剂量，按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 2 倍）时，雌性动物可见肝细胞腺瘤。在两年的大鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为 60 mg/m2/日（按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 0.4 倍）时，雌性动物可见肝细胞腺瘤和肠系膜淋巴结血管瘤/血管肉瘤。尚不了解这些发现的临床相关性。
【药理作用】
表皮生长因子受体（EGFR）在/正常细胞和肿瘤细胞均有表达，在细胞的生`长分化过程中起重要的作用。非小细胞肺癌细胞中的 EGFR 突变（外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 突变）可促进肿瘤细胞生长，抑制细胞凋亡，增加血管生成因子的产生，以及促进肿瘤转移。
吉非替尼是野生型和某些突变型 EGFR 的可逆性抑制剂，可抑制 EGFR 受体酪氨酸的自体磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，阻止 EGFR 依赖的细胞增殖。
吉非替尼对突变型 EGFR（外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 突^变）的亲和力大于对野生型 EGFR 的亲和力。吉非替尼在临床相关浓度下也可抑制 IGF 和 PDGF 介导的信号传导；尚不明确吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用。
大多数敏感性 EGFR 激酶突变的非小细胞肺癌最终会对吉非替尼治疗产生耐药性。耐药机制可能包括：EGFR T790M 突变，旁路信号传导（例如 HER2 和 MET 基因扩增和 PIK3CA 突变）。在约 60% 的病例中，耐药性与 T790M 突变相关。也有 5-10% 的病例报告表型转换为小细胞肺癌。
【药代动力学】
静脉给药后，吉非替尼/迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为 48 小时。癌`症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为 41 小时。吉非替尼每天给药 1 次经 7-10 次给药后达到稳态，出现 2-8 倍蓄积。达到稳态后，24 小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在 2-3 倍范围之间。
吸收
口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的 3 到 7 小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为 59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。
分布
在稳态时吉^非替尼的平均分布容积为 1400L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为 90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。
代谢
体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的 P450 同工酶主要是 CYP3A4。
体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP2D6（见【药物相互作用】）。
在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用，在体外对其他的细胞色素 P450 酶也没有明显的抑制作用。
吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N-丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在粪便中已有 5 种代谢物被完全鉴别，其主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼，尽管它只占剂量的 14%。
在人血浆中有 8 种代谢物被完全鉴别，主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼。它对 EGFR 刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱 14 倍，对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用。 体外研究表明，CYP2D6 参与 O-去甲基吉非替尼的产生。CYP2D6 在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以 CYP2D6 状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价。在慢代谢者中未产生可测量水平的 O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠，但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高 2 倍。由于不良反应与剂量和暴露相关，因此在缺乏活性 CYP2D6 的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性。
消除
吉非替尼总的血浆清除率约为 500 mL/min。主要通过粪便排泄，少于 4% 通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。
特殊人群
人群动力学
在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间有任何关系。
肝功能损害
在一项Ⅰ期的开放性研究中，在肝硬化（根据 Child-Pugh 分级）引起的轻，中或重度肝功能损害的患者中单剂使用 250 mg 吉非替尼后，相比于健康受试者对照组，所有各组的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能损害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高 3.1 倍。这些患者均未患癌症，但均为肝硬化患者，有些患有肝-炎。由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关，故这一暴露水平的升高可能具有临床相关性。
在一项有 41 名实体瘤患者（有肝功能为正常的患者，有中度肝功能损害的患者，以及由于肝转移出现重度肝功能损害的患者）参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明，日服 250 mg 吉非替尼 28 天后，达到稳态的时间，总血浆清除率及稳态值（Cmaxss, AUC24ss）在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。
【是否OTC】
否
【核准日期】
2020-07-29
【修改日期】
2021-02-18
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