乳酸性酸中毒 关于完整的黑框警告请详见说明书【注意事项】部分。 1.乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的并发症，可以在本品治疗过程中由于二甲双胍的蓄积而发生。在败血症、脱水、过度饮酒、肝功能受损、肾功能不全和急性充血性心力衰竭等情况下，发生风险增加。 2.发作时仅伴有非特异性症状，包括全身不适、肌痛，呼吸困难、嗜睡加重和非特异性腹部不适。实验室检查异常包括pH值下降、阴离子间隙增高和血乳酸水平升高。 3.一旦怀疑酸中毒，应让患者立即停用本品并住院治疗。
通用名称: 西格列汀二甲双胍片
英文名称: Sitagliptin Phosphate/metformin Hydrochloride Tablets
商品名称: 捷诺达
【成份】
本品为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。
【适应症】
本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2 型糖尿病患者。
【超说明书适应症】
2型糖尿病的治疗联合用药 西格列汀/二甲双胍(50 mg/500 mg), bid
【用法用量】
一般建议:
用本品进行降糖治疗时，应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量，但不能超过磷酸西格列汀 100 mg 和二甲双胍 2000 mg 的每日最大推荐剂量。
通常的给药方法是每日两次，餐中服药，并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。
剂量推荐:
根据患者目前的治疗方案来决定本品的初始剂量。每日服药两次，餐中服药。可供选择的药物剂量有:
50 mg 西格列汀/500 mg 盐酸二甲双胍
50 mg 西格列汀/850 mg 盐酸二甲双胍
对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者：
本品的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为 50 mg 每日两次（每日总剂量 100 mg）再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。
对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗，现需要更换治疗方案的患者：
本品的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择。
对肾损害患者用药的建议如下：
因本品含有二甲双胍,在开始本品治疗前应评估肾功能,并在开始治疗后应进行定期评估。
对于肾小球滤过率(eGFR)<45 mL/min/1.73m2的患者禁用本品(参见禁忌和注意事项)。
建议根据患者 eGFR 水平调整二甲双胍剂量。对于 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73m2的患者,无需调整剂量;对于 eGFR 45-59 mL/min/1.73m2的患者,建议根据患者情况酌情减量;对于 eGFR<45 mL/min/1.73m2的患者禁用。
因化造影剂成像检查而停药：
因本品含有二甲双胍,对于 eGFR ≥ 45 至<60 mL/min/1.73m2的患者,具有肝病、酒精中毒或心衰病史的患者,或将接受动脉内碘化造影剂的患者,需在接受碘化造影剂成像检查时或之前停用本品。在成像检查后 48 小时重新评估 eGFR;若肾功能适当,可重新开始本品治疗(参见注意事项)
【禁忌】
本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）的禁忌包括：
肾病或肾功能异常，即血清肌酐水平 ≥ 1.5 mg/dl（男性）、 ≥ 1.4 mg/dl（女性），或肌酐清除率异常，这些情况也有可能是由循环衰竭（休克）、急性心肌梗死和败血症引起。
已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏（参见注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应和不良反应，上市后经验）。
急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒在内，无论是否伴有昏迷。 对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者，应暂时停止本品治疗，因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变（参见注意事项：盐酸二甲双胍）。
【注意事项】
本品不能用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
胰腺炎：
在上市后经验中, 接受西格列汀二甲双胍治疗的患者中曾报道了急性胰腺炎, 包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应, 上市后经验）。由于这些报告由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。在开始西格列汀二甲双胍治疗后必须仔细观察患者的症状和体征。若怀疑胰腺炎，必须马上停用本品并给予相应的治疗。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中进行西格列汀二甲双胍的研究。目前还不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲双胍是否会增加胰腺炎发生的风险。必须将急性胰腺炎的特征性症状告知患者：持续性、重度腹痛。
监测肾功能：已知二甲双胍和西格列汀都主要通过肾脏排泄。随着肾功能损害程度加重，二甲双胍在体内蓄积和乳酸酸中毒的发生风险相应增加。因此血清肌酐水平超过其年龄相应的正常值上限的患者，不能服用本品。对于高龄患者，应当谨慎调整本品的剂量，用最低药物剂量达到适当的血糖控制效果，因为年龄的增加是与肾功能降低相关的。
已有关于肾功能恶化的上市后报告，包括急性肾衰竭，有时需要透析。在开始本品治疗前应当先评价患者的肾功能并确保肾功能正常，开始服药后每年至少检查一次肾功能。对于估计肾功能正在恶化的患者，尤其是老年人，应当经常检查肾功能，一旦发现肾功能损害时应立即停止本品治疗。
磷酸西格列汀
过敏反应：
在接受本品成分之一西格列汀治疗的患者中，曾出现严重的过敏反应的上市后报告。这些不良反应包括过敏症、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括 Stevens-Johnson 综合征。这些不良反应在开始西格列汀治疗后 3 个月内发生，其中部分报告见于第一次给药后。如果怀疑过敏反应，必须停止本品治疗，评估导致不良事件的其它潜在原因并开始针对糖尿病的其他治疗。（参见禁忌和不良反应，上市后经验。）
盐酸二甲双胍
乳酸酸中毒∶乳酸酸中毒是一种罕见但严重的代谢系统并发症，可以在本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）治疗过程中因为二甲双胍的蓄积而发生；一旦发生，致死率在 50% 左右。乳酸酸中毒的发生还与许多病理生理情况有关，包括糖尿病以及任何导致组织严重灌注不足和低氧的状况。乳酸酸中毒的临床特点为：血乳酸水平升高(>5 mmol/L)、血 pH 值下降、电解质紊乱伴阴离子间隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果导致乳酸酸中毒的原因是二甲双胍，此时二甲双胍血浆水平一般会 > 5 μg/mL。
据文献记录，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒的发生率是非常低的（约 0.03 例/1000 患者/年，其中死亡病例约 0.015 例/1000 患者/年）。临床试验中每年有 2 万多例患者接受二甲双胍治疗，没有发生乳酸酸中毒的报告。报告的乳酸酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的糖尿病患者身上，包括肾脏本身疾病和肾脏低灌注的患者，且这些患者往往还患有其它内科/外科疾病，服用了多种伴随药物。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者发生乳酸酸中毒的危险性增高，尤其是那些非稳定性或急性充血性心力衰竭的患者，这些患者组织发生灌注不足和低氧血症的危险性高于常人。患者肾功能不全的程度越重、年龄越大，发生乳酸性酸中毒的危险性越高。因此，如果能够定期监测服用二甲双胍患者的肾功能并将二甲双胍调整到最低有效剂量，则患者发生乳酸酸中毒的危险性将大大降低。老年患者在治疗时尤其应当注意监测肾功能的变化。年龄 ≥ 80 岁的老年患者不能接受二甲双胍治疗，除非患者的肌酐清除率证明患者的肾功能没有下降，因为这类患者比其它患者更容易发生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出现与低氧血症、脱水或败血症相关的任何临床症状，都应立即停止二甲双胍治疗。由于肝功能受损会严重削弱患者体内乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的临床症状或实验室检查证据，应避免服用二甲双胍。医生还应当告诫服用二甲双胍的患者避免过度饮酒（无论是短期还是长期的大量饮酒），因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的影响。此外，患者在接受任何血管内注射造影剂的影像学检查或任何手术之前都应当暂时停止二甲双胍治疗。
服用二甲双胍的患者，如果空腹静脉乳酸水平高于正常值上限，但小于 5 mmol/L 时，不一定表示患者即将发生乳酸酸中毒，也可能用其他机制来解释，例如糖尿病控制不佳、肥胖、剧烈体力活动或标本处理过程中发生的技术问题。
任何糖尿病患者如果发生代谢性酸中毒，但缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时，都应怀疑有乳酸酸中毒的可能。
乳酸酸中毒是一种急症，必须住院治疗。服用二甲双胍的患者一旦发生乳酸酸中毒应当立即停止二甲双胍治疗，并迅速给予全身支持性治疗措施。由于盐酸二甲双胍是可以通过透析清除的（血流动力学稳定情况下清除率为 170 mL/min），所以对于乳酸酸中毒患者可以推荐通过血液透析来缓解酸中毒并清除蓄积的二甲双胍。通过这种治疗措施常常可以快速扭转患者的症状，帮助患者痊愈（参见禁忌）。
低血糖：接受二甲双胍单药治疗的患者在通常情况下不会发生低血糖。低血糖经常发生在以下情况：能量摄入不足、剧烈运动后没有及时补充能量、同时还接受了其他降血糖药物（比如磺酰脲类药物和胰岛素）治疗或饮酒。老年、体弱、营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易发生低血糖。老年人和接受β-肾上腺受体阻滞剂治疗的患者发生低血糖时通常难以发现。
服用其他可能影响肾功能或二甲双胍代谢的药物：
这些药物由于可以影响肾功能，或导致血流动力学状态的变化，或影响二甲双胍的代谢，例如通过肾小管排泄清除的阳离子药物（参见药物相互作用－盐酸二甲双胍），服用时应谨慎。
涉及血管内注射碘造影剂的影像学检查（例如静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影、注射静脉造影剂的计算机断层扫描[CT]）：血管内注射碘造影剂的影像学检查，可能导致急性肾功能改变，并且与接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸酸中毒相关（参见禁忌）。因此患者在准备接受这种影像学检查之时或之前应暂时停止服用本品，且在检查结束后的 48 小时内也不能服用，直到再次检查肾功能证实正常以后才能重新服用本品治疗。
低氧状态：
任何原因引起的循环衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血症的情况，都可能引起乳酸酸中毒，还可以引起肾前性氮质血症。一旦接受本品治疗的患者发生上述事件，应当立即停药。
手术：
患者在接受任何手术（除非是不限制食物和液体摄入的小手术）之前都应当暂时停止本品治疗，除非患者能够重新进食且复查肾功能正常以后才能重新开始本品治疗。
饮酒：
已知饮酒可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此医生应当告诫接受本品治疗的患者避免过度饮酒，无论是短期或长期大量饮酒。
肝功能受损：
由于发生过几例与肝功能受损有关的乳酸酸中毒，因此对于有肝病的临床表现或实验室证据的患者，都应当避免使用本品。
维生素 B12 水平：
在一项为期 29 周的二甲双胍临床试验中观察到，约 7% 既往血维生素 B12 水平正常的患者，服药后维生素 B12 水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素 B12 水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素 B12-内因子复合物吸收维生素 B12 所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素 B12 后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查，一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。
某些个体（维生素 B12 或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素 B12 水平低于正常值。这类患者每 2～3 年常规检查一次血维生素 B12 水平可能会有益。
既往血糖控制良好但近期临床状况发生变化的 2 型糖尿病患者：既往通过本品治疗病情一直控制良好的 2 型糖尿病患者，如果出现实验室检查异常或出现临床症状（尤其是模糊和很难界定的症状）时，应立即检查有无酮症酸中毒或乳酸酸中毒。检查项目包括测量患者的电解质、酮体、血糖，如果需要还可以测量血 pH 值、乳酸、丙酮酸以及二甲双胍水平。一旦患者发生任何一种酸中毒都应当立即停止本品治疗，并给予恰当的治疗措施。
血糖控制不佳：
既往血糖控制良好的患者，一旦发生应激例如发热、创伤、感染或接受手术时，都有可能出现暂时的血糖控制不佳。此时，有必要停止本品治疗，暂时给予胰岛素治疗。急性期过后可以重新开始本品治疗。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇：
目前还没有关于妊娠妇女服用本品或其所含成分的充分对照研究，所以对本品在妊娠妇女中的安全性还不清楚。跟其他口服降血糖药物一样，不推荐妇女在妊娠期服用本品。 目前未进行本品对生殖能力影响的动物研究。以下是单独针对西格列汀或二甲双胍的研究发现。
哺乳期妇女：
目前还没有对哺乳期动物进行过关于本品的研究。从对各单独成分的研究来看，西格列汀和二甲双胍都可以经哺乳期大鼠乳汁分泌。西格列汀是否会分泌到人乳中目前还不清楚。因此哺乳期妇女不能服用本品。
【临床试验】
国外临床研究显示，西格列汀和二甲双胍联合治疗可以明显改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。目前还没有关于本品片剂与安慰剂对照临床疗效试验，但有试验表明本品片剂与同时服用西格列汀和盐酸二甲双胍药片是生物等效的。
单用二甲双胍血糖控制不佳而加用西格列汀的患者：
两项纳入 2 型糖尿病患者的双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估西格列汀和二甲双胍联合治疗的疗效和安全性。在这两项试验中，服用剂量 ≥ 1500 mg/日二甲双胍后血糖仍控制不佳的患者被随机分组，在已有的二甲双胍治疗基础上分别加服西格列汀 100 mg/天或安慰剂。
其中一项试验纳入 701 例患者，分别接受 100 mg 西格列汀或安慰剂每日一次的治疗共 24 周。与二甲双胍 + 安慰剂组相比，二甲双胍 + 西格列汀组患者的 HbA1c(-0.65%)、空腹血糖(-25.4 mg/dL)以及餐后两小时血糖(-50.6 mg/dL)都有明显的改善。(参见图 1 和表 4)。与安慰剂相比，HbA1c的这种改善不受以下因素的影响，包括：基线 HbA1c值、既往降糖治疗、性别、年龄、基线 BMI、糖尿病确诊时间、是否合并代谢综合征、胰岛素抵抗(HOMA—IR)或胰岛素分泌(HOMA—β)的标准指数。与服用安慰剂的患者相比，服用西格列汀的患者的总胆固醇、非 HDL 胆固醇和甘油三酯显示有轻微下降，两组患者体重下降的程度相近。
一项独立试验评估了患者的 24 小时血浆葡萄糖水平。参加试验的 28 例患者在每天服用两次二甲双胍的基础上接受了 50 mg 西格列汀每日两次或安慰剂治疗，持续 4 周。经过了 4 周的治疗后，测量不同时间采集血样的血糖，通过计算 24 小时血糖的加权平均值(WMG)来评价不同治疗方案降低血糖的效果。与二甲双胍 + 安慰剂组相比，服用二甲双胍 + 西格列汀 50 mg 每日两次的患者的 24 小时时 WMG 值降低(-32.8 mg/dL)。与二甲双胍 + 安慰剂组相比，二甲双胍 + 西格列汀组显著降低患者的空腹血糖，餐后血糖的波动幅度更小(参见图 2)。患者自测血糖值显示二甲双胍 + 西格列汀组患者的平均空腹血糖(-20.3 mg/dL)、七次血糖测量平均值(-28.0 mg/dL)以及餐后两小时的血糖(-36.6 mg/dL)都低于安慰剂组患者。
【毒理研究】
本品
目前/还没有开展动物实验来评价本品的致癌性、致突变、生殖力损伤及对`繁殖能力的影响。以下数据根据西格列汀和二甲双胍单药治疗的研^究以及在犬中进行的为期 16 周的西格列汀和二甲双胍联合治疗的毒性研究结果获得。
急性毒性
磷酸西格列汀
大鼠口服西格列汀后的近似半数致死量 > 3000 mg/kg（最大测试剂量）。考虑到药物的成人推荐剂量为每日 100 mg，因此这个剂量等同于人体暴露量的 200 倍以上。小鼠口服西格列汀后的近似半数致死量约为 4000 mg/kg。考虑到药物的成人推荐剂量为每日 100 mg，因此这个剂-量等同于人体暴露量的 385 倍以上。
慢性毒性
西格列汀和二甲双胍
目前已经在试验犬身上开展了本品的临床前毒代动力学和口服毒性研究。
在一项为期 16 周的口服药物毒性研究中，雌犬被分为不同的试验组，分别服用 20 mg/kg/天的二甲双胍，或在次基础上加服 2 mg/kg/天、10 mg/kg/天或 50 mg/kg/天的西格列汀。在高剂量联合治疗组观察到了一过性共济失调和/或震颤。在早先的研究中，单独口服西格列汀 50 mg/kg/天的试验犬也曾出现过这种现象。因此考虑这种现象是西格列汀所致。这一试验中，治疗相关改变的无作用剂量水平为西格列汀 10 mg/kg/天 + 二甲双胍 20 mg/kg/天，试验动物的西格列汀暴露量约为临床上人类暴露剂量 100 mg/天的 6 倍；试验动物的二甲双胍暴露量约为临床上人类暴露剂量 2000 mg/天的 2.5 倍。
磷酸西格列汀
目前以犬和大鼠为研究对象，分别开展了最长达 53 周和 27 周的一系列重复剂量毒性研究，来考察西格列汀的潜在毒性作用。在前一项试验中，试验犬口服西格列汀的剂量分别为 2 mg/kg/天、10 mg/kg/天和 50 mg/kg/天，试验中观察到的无毒性反应剂量水平为 10 mg/kg/天（最高达人体暴露量的 6 倍，按成人日推荐剂量 100 mg/天计）。在 50 mg/kg/天剂量组中观察到的治疗相关的身体症状有张口呼吸、流涎、呕吐白色泡沫状物、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背姿势。但这些症状都是一过性的、轻微的，且随着试验的继续进行事件的发生率有所降低。另外，在毒性试验的第 14-27 周，通过对组织结构的观察发现：50 mg/kg/天剂量组动物存在极轻微到轻度的骨骼肌变性。然而在毒性研究进行到 53 周时这种骨骼肌变性就观察不到了，这说明随着治疗的持续这种变性没有再次出现或进展。在犬中 50 mg/kg/天的药物剂量大约为成年推荐每日用量 100 mg 的 26 倍。大鼠口服最高剂量达到 180 mg/kg/天（最高达人体暴露量的 23 倍，按成人日推荐剂量 100 mg/天计）时，没有观察到显著的毒性。可以观察到的药物相关的不良反应仅有服药后流涎，这可能与剂量达到 60 mg/kg/天和 180 mg/kg/天时对药物的口感下降有关。
目前考虑这些在动物身上观察到的治疗相关的改变，对于服用推荐治疗剂量的人类而言没有任何临床意义。
致癌性
磷酸西格列汀
在雄性和雌性大鼠中进行了为期两年的口服西格列汀 50 mg/kg/天、150 mg/kg/天和 500 mg/kg/天的致癌性研究。研究观察到高剂量雄性大鼠的肝脏腺瘤和肝癌的发生率增高，高剂量雌性大鼠的肝癌发生率增高。基于成人的推荐剂量为 100 mg/天，大鼠的这一剂量大约为人体暴露量的 58 倍。在大鼠中，这一剂量水平与肝中毒密切相关。当药物剂·量 ≤ 150 mg/kg/天时没有观察到肝脏肿瘤形成，这一剂量大约为人体暴露量的 19 倍（按 100 mg 的推荐剂量计）。已发现大鼠体内的肝脏毒性与肝脏肿瘤的形成有关，所以这一高剂量引发的慢性肝脏毒性会继发引起大鼠肝脏肿瘤发生率的增高。尚不清楚上述结果对于人类的临床意义。
另一项为期两年的致癌性试验中，雄性和雌性小鼠分别口服了 50 mg/kg/天、125 mg/kg/天、250 mg/kg/天和 500 mg/kg/天剂量的西格列汀。试验结果显示：药物剂量低于 500 mg/kg/天（相当于 68 倍的人体暴露量，基于成人推荐剂量 100 mg/天）时，西格列汀并不增加小鼠任何器官肿瘤的发生率。
盐酸二甲双胍
以大鼠（治疗持续 104 周）和小鼠（治疗持续 91 周）为研究对象的动物试验，考察了药物最高剂量分别达到并包括 900 mg/kg/天和 1500 mg/kg/天时的长期致癌性。折算到等体表面积进行比较，这两个剂量均大约为成人日最大推荐剂量 2000 mg 的 4 倍左右。在雄性和雌性小鼠中都没有发现任何证据证明二甲双胍具有致癌性。同样地，在雄性大鼠中也没有观察到二甲双胍的潜在的致肿瘤活性。然而，在服用 900 mg/kg/天的雌性大鼠中发现良性子宫息肉的发生率有所上升。
致突变性
磷酸西格列汀
一系列遗传毒理学研究表明西格列汀不会引起突变或断裂，包括 Ames 细菌试验（微生物致突变检查）、中国仓鼠卵巢细胞（CHO 细胞）染色体变异试验、CHO 细胞体外细胞遗传学试验、体外大鼠肝细胞 DNA 碱性洗脱试验（该试验的目的在于测量一些化合物是否具有诱导 DNA 单链裂解的能力）及体内微核试验。
盐酸二甲双胍
在下面的体外试验中，没有证据表明二甲双胍具有致突变的潜力：Ames 试验（S.typhimurium）、基因突变测试（小鼠淋巴瘤细胞），或染色体突变试验（人淋巴细胞）。体内小鼠微核试验的结果也是阴性的。
生殖
磷酸西格列汀
交配前及交配期雄性和雌性大鼠口服西格列汀最高达 1000 mg/kg/天（最高大约为于 100 倍的人体暴露量，按成人日推荐剂量 100 mg/天计）的情况下，未观察到对生殖力的不良反应。
盐酸二甲双胍
雄性和雌性大鼠给予二甲双胍高达 600 mg/kg/天（按体表面积折算，大约为人类最高推荐剂量的 3 倍）的情况下，大鼠的生育能力未受到影响。
发育
磷酸西格列汀
在大鼠和兔的器官发育期，大鼠口服给予最高达 250 mg/kg 剂量的西格列汀或兔子口服给予最高达 125 mg/kg 剂量（最高为 32 和 22 倍的人体暴露量，按成人日推荐剂量 100 mg/天计）的西格列汀都不会产生致畸作用。当大鼠口服西格列汀达到 1000 mg/kg/天（大约为人体暴露量的 100 倍，按成人日推荐剂量为 100 mg/天计）时，其后代出现与治疗相关的胎儿肋骨畸形（缺失、发育不全和波形肋骨）的发生率会略有升高。无反应剂量水平为 250 mg/kg/天（大约为人体暴露量的 32 倍，按成人日推荐剂量为 100 mg/天计）。当大鼠口服西格列汀达到 1000 mg/kg/天时，可观察到治疗相关的后代雄、雌鼠断奶前平均体重下降和后代雄鼠断奶后体重增加。
【药理作用】
本/品
本品是将两种作用机制互补的降血糖药物联合起来，用于改善 2 型`糖尿病患者的血糖控制：药物成分中的磷酸西格列汀是一种二肽基^肽酶 4（DPP-4）抑制剂，而盐酸二甲双胍一种是双胍类降血糖药物。
磷酸西格列汀
磷酸西格列汀是一类所谓二肽基肽酶 4(DPP-4)抑制剂的口服降血糖药中的一种，它可以通过提高活性肠促胰素的水平，来改善 2 型糖尿病患者血糖的控制。肠促胰岛激素含有胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)，它主要是在白天由肠道分泌产生，且餐后水平会-升高。肠促胰岛激素作为内源性系统的一部分，参与全身血糖稳态的调节。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1 和 GIP 通过环 AMP 相关的细胞内信号途径刺激胰β细胞合成和释放胰岛素。在治疗 2 型糖尿病的动物模型中发现，GLP-1 或 DPP4 抑制剂可以改善β细胞对血糖变化的反应，并促进胰岛素的生物合成和释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取也增加。另外，GLP-1 还可以降低胰腺α细胞分泌的胰高糖素。胰高血糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高，可以减少肝脏葡萄糖的产生，导致血糖水平的下降。GLP-1 和 GIP 的效果是葡萄糖依赖的，以至于当血糖浓度低时，GLP-1 的刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌的作用并不明显。当患者的血糖浓度升高超过正常水平时，GLP-1 和 GIP 刺激胰岛素释放的作用都会增强。而且，GLP-1 不会破坏胰高血糖素对低血糖的正常反应。GLP-1 和 GIP 的作用受到 DPP-4 酶的限制。这种酶可以迅速水解肠促胰岛激素生成非活性物质。西格列汀可以防止肠促胰岛激素被 DPP-4 水解，因此可以升高血浆内活性 GLP-1 和 GIP 的浓度。西格列汀是通过提高活性肠促胰岛激素的水平来增加胰岛素的释放并降低胰高糖素水平，且这种作用呈葡萄糖依赖性。对于血糖高的 2 型糖尿病患者而言，胰岛素和胰高糖素水平的上述变化会使血红蛋白 A1c(HbA1c)水平和空腹、餐后的血糖浓度都降低。即使在体内血糖水平很低的时候，磺酰脲类药物仍然可以促进胰岛素的分泌，并且导致 2 型糖尿病患者和正常人出现低血糖。西格列汀的上述葡萄糖依赖的作用机制与磺酰脲类药物是截然不同的。西格列汀是一种强效、高选择性的 DPP-4 酶抑制剂，在达到治疗浓度时也不会抑制与 DDP-4 酶密切相关的 DPP-8 或 DPP-9 酶。
盐酸二甲双胍
二甲双胍是一种降血糖药物，通过改善 2 型糖尿病患者的糖耐量来降低基础和餐后血糖。它的药理学作用机理与其他口服降血糖药不同。二甲双胍可以减少肝脏产生的葡萄糖、减少葡萄糖在肠道的吸收，还可以通过增加外周组织对葡萄糖的摄入和利用来提高机体的胰岛素敏感度。与磺酰脲类药物不同的是，二甲双胍不会引起 2 型糖尿病患者或健康人的低血糖（除非在特殊情况下，参见注意事项－盐酸二甲双胍），也不会引起高胰岛素血症。患者接受二甲双胍治疗时体内胰岛素的分泌量不变，但空腹胰岛素水平和白天的血胰岛素反应水平可能会降低。
**动物药理学
磷酸西格列汀**
研究者以瘦型小鼠和饮食诱导肥胖(DIO)小鼠以及·糖尿病(db/db)小鼠为研究对象评价了西格列汀改善糖耐量的能力，其中瘦型小鼠和 DIO 小鼠接受了葡萄糖负荷试验。瘦型小鼠和 DIO 小鼠口服单剂量西格列汀以后血糖水平下降，且下降幅度呈剂量依赖性。糖尿病 db/db 小鼠服药后也会出现急性的血糖下降。瘦型小鼠口服最大有效剂量 1 mg/kg 西格列汀后，体内的活性 GLP-1 升高了 2～3 倍。上述动物试验结果与 2 型糖尿病患者临床试验结果是一致的，并与西格列汀的降血糖作用相符。
以啮齿类动物为研究对象的非临床试验表明，DPP-4 抑制剂可能对胰腺β-细胞的功能有益处。用 GLP-1 或 DPP-4 抑制剂治疗 2 型糖尿病动物模型的结果表明，GLP-1 或 DPP-4 抑制剂可以改善β-细胞对血糖的反应，刺激胰岛素的生物合成和释放，促进β-细胞的再生并减少β-细胞的死亡。一种结构上与西格列汀相似的选择性 DPP-4 抑制剂治疗 2 型糖尿病小鼠模型的研究也证实，DDP-4 抑制剂治疗可以促进β-细胞的再生并升高胰岛素产生β-细胞与胰高血糖素产生α细胞的比率。目前还没有开展人类试验研究药物对β-细胞的新生和死亡的影响。
药效学
磷酸西格列汀
一般信息
在 2 型糖尿病患者中，磷酸西格列汀能持续 24 小时抑制 DPP-4 酶。在口服葡萄糖负荷或进餐后，这种对 DPP-4 的抑制能使循环水平的活性 GLP-1 和 GIP 浓度增加 2 至 3 倍，且降低胰高血糖素浓度，增加释放的胰岛素对葡萄糖的应答性，使 C-肽和胰岛素浓度升高。胰岛素升高以及胰高血糖素降低能使空腹葡萄糖浓度降低，以及降低口服葡萄糖负荷或进餐后的葡萄糖波动。
磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍同时给药
在一项为期两天的健康受试者研究中，磷酸西格列汀单用能够升高活性 GLP-1 浓度，二甲双胍单用也能够使活性和总 GLP-1 浓度升高到类似程度。磷酸西格列汀和二甲双胍同时给药对活性 GLP-1 浓度有加合效应。磷酸西格列汀能够升高活性 GIP 浓度，但二甲双胍不能。不清楚这些结果对 2 型糖尿病患者中血糖控制变化的意义。
在健康受试者研究中，磷酸西格列汀不能降低血糖或导致低血糖。
心脏电生理学
在一项随机、安慰剂对照的交叉研究中，79 例健康受试者接受磷酸西格列汀 100 mg、磷酸西格列汀 800 mg（建议剂量的 8 倍）和安慰剂单次口服给药。在建议剂量 100 mg 下，对峰值血浆浓度时或研究期间其他任意时间所采集的 QTc 间期没有影响。800 mg 给药后，在给药后 3 小时安慰剂校正的 QTc 相对于基线值的平均变化最大增加值为 8.0 毫秒。该增加被视为没有临床意义。在 800 mg 剂量下，磷酸西格列汀血浆浓度的峰值大约是 100 mg 给药后峰值浓度的 11 倍。
在 2 型糖尿病患者中，磷酸西格列汀 100 mg(N = 81)或磷酸西格列汀 200 mg(N = 63)每天给药，根据在预期峰值血浆浓度时采集的心电图数据，未出现有意义的 QTc 间期变化。
【药代动力学】
本品
一项/在健康受试者中开展的权威性生物等效性研究表明，本品（西格列汀/盐`酸二甲双胍）的 50 mg/500 mg 和 50 mg/1000 mg 复方片剂与联合服用相应剂量磷酸西格列汀(JANUVIA)和盐^酸二甲双胍是生物等效的。
由于目前已经证明已有的最低和最高剂量规格复方片剂的生物等效性，因此生物等效也适用于（西格列汀/二甲双胍）50 mg/850 mg 固定剂量联合(FDC)片剂。
吸收
磷酸西格列汀
西格列汀的绝对生物利用度约为 87%。同时进食高脂饮食对西格列汀的药代动力学没有影响。
盐酸二甲双胍
空腹条件下服用盐酸二甲双胍 500 mg 片后，药物的绝对生物-利用度约为 50～60%。有试验研究了单次口服 500～1500 mg 以及 850～2550 mg 盐酸二甲双胍片的吸收，结果发现，随着药物剂量增加药物的吸收比例并没有增加，这不是因为药物的清除发生了改变而是因为药物的吸收减少了。食物可以减少二甲双胍的吸收范围并轻度延缓它的吸收时间，在数值上表现为进食后药物的平均峰值血药浓度(Cmax)降低了约 40%，血药浓度-时间的曲线下面积(AUC)减少了 25%，另外，与空腹服药相比，进食后再服用 850 mg 的药片会使得药物达到峰值血药浓度(Tmax)的时间延迟 35 分钟。上述药代动力学变化的临床意义目前还不清楚。
分布
磷酸西格列汀
健康受试者接受单次静脉注射西格列汀 100 mg 后药物达到稳态时的平均分布体积约为 198 升。能够与血浆蛋白可逆性结合的西格列汀比例很低(38%)。
盐酸二甲双胍
单次口服盐酸二甲双胍片 850 mg 后，二甲双胍的平均表观分布容积为 654±358 L。磺酰脲类药物与血浆蛋白的结合比例在 90% 以上，与之相比二甲双胍则很少与血浆蛋白结合。二甲双胍可以分布在红细胞里，且分布的量与时间很可能存在函数关系。按照常规临床剂量和用法服用盐酸二甲双胍片以后，达到稳态血药浓度的时间约为 24～48 小时，血药浓度一般<1mcg/mL。二甲双胍的对照临床试验表明，即使是服用最高剂量的二甲双胍，药物的最大血药浓度也不会超过 5mcg/mL。
代谢
磷酸西格列汀
西格列汀主要以原形通过尿液排泄，体内的代谢只占很少的部分。约有 79% 的西格列汀以原形通过尿液排泄。
口服以[C]标记的西格列汀以后，约有 16% 的放射能以西格列汀代谢产物的形式排泄。血浆中能够检测到微量水平的 6 种代谢产物，且这些代谢产物与西格列汀抑制血浆 DPP-4 的行为无关。体外试验表明，与西格列汀的少量代谢过程有关的酶主要是 CYP3A4，CYP2C8 对这一过程也有影响。
盐酸二甲双胍
在正常受试者中开展的二甲双胍静脉内单次给药研究表明，二甲双胍以原形经尿液排泄，而且既不经过肝脏代谢（人体内没有检测到任何代谢物）也不通过胆汁排泄。
清除
磷酸西格列汀
健康受试者口服以[C]标记的西格列汀]，在给药后的一周以内，约 100% 的放射能都通过粪便(13%)和尿液(87%)清除了。口服 100 mg 西格列汀后，药物的表观终末半衰期约为 12.4 小时，肾脏清除率约为 350 mL/min。
西格列汀的清除主要是通过肾脏的排泄并参与了活性肾小管分泌。西格列汀是人有机阴离子转运蛋白-3(hOAT-3)的底物，这种转运蛋白可能参与了西格列汀经肾脏清除的过程。hOAT-3 在西格列汀运输过程中的临床关联还·不是很清楚。西格列汀也是 p-糖蛋白的一个底物，这种糖蛋白也可能参与并西格列汀在肾脏的清除。尽管如此，作为 p-糖蛋白抑制剂的环孢霉素却并不能降低西格列汀的肾脏清除率。
盐酸二甲双胍
盐酸二甲双胍的肾脏清除率大约是肌酐清除率的 3.5 倍，这说明肾小管分泌是二甲双胍清除的主要途径。口服二甲双胍后，约 90% 的吸收药物在 24 小时内经肾脏途径清除，药物的血浆清除半衰期约为 6.2 小时。血液中药物的清除半衰期约为 17.6 小时，这说明红细胞集块可能是药物分布的一个小室。
2 型糖尿病患者
磷酸西格列汀
一般情况下，西格列汀在 2 型糖尿病患者体内的药代动力学与其在健康受试者体内的药代动力学相近。
盐酸二甲双胍
在肾功能正常的情况下，2 型糖尿病患者和正常受试者的单剂量或多剂量药代动力学没有差别，在常用临床剂量范围内也没有观察到二甲双胍在体内的累积。
肾功能不全患者
本品
本品不能用于肾功能不全的患者（参见禁忌）。
磷酸西格列汀
临床试验中可以观察到，与健康对照组受试者相比，中度肾功能不全的患者西格列汀的血浆 AUC 值升高了 2 倍左右，严重肾功能不全和终末期肾病血液透析的患者的 AUC 值升高了 4 倍左右。
盐酸二甲双胍
肾功能减退（根据测量的肌酐清除率）患者的血浆和血液的二甲双胍半衰期会延长，肾脏清除率与肌酐清除率成比例下降。
肝功能不全
磷酸西格列汀
中度肝功能不全（Child-Pugh 评分 7～9 分）的患者在服用了磷酸西格列汀 100 mg 以后，西格列汀的平均 AUC 和 Cmax 与对照组的健康受试者相比分别高出了 21% 和 13%。目前认为这种差别可能没有临床意义。
目前还没有关于重度肝功能不全（Child-Pugh 评分 > 9 分）患者的资料。但由于西格列汀主要是通过肾脏清除，因此严重的肝功能不全应当不会影响西格列汀的药代动力学。
盐酸二甲双胍
目前尚无二甲双胍在肝功能不全患者中的药代动力学研究。
性别种族
磷酸西格列汀
基于对 I 期药代动力学数据的综合分析以及 I 期和 II 期数据的人口药代动力学分析，性别种族对于西格列汀的药代动力学没有具临床意义的影响。这里所说的种族包括白人、黑人、黄人以及其他种族。体重指数(BMI)对于西格列汀的药代动力学也没有具临床意义的影响。
盐酸二甲双胍
从性别角度分析发现正常受试者和 2 型糖尿病患者的二甲双胍药代动力学参数没有显著差异。同样的，在 2 型糖尿病患者中开展的对照临床研究表明，二甲双胍的抗高血糖效果在男性患者与女性患者中是相似的。
老年患者
磷酸西格列汀
基于对 I 期和 II 期数据的人口药代动力学分析，年龄对于西格列汀的药代动力学不具有临床意义的影响。老年受试者（65～80 岁）西格列汀的血药浓度比青年受试者高出大约 19%。
盐酸二甲双胍
从有限的以老年健康受试者为研究对象的二甲双胍对照药代动力学研究来看，与健康的青年受试者相比，老年患者二甲双胍的总血浆清除率下降、半衰期延长、Cmax 增加。从这些数据看来，二甲双胍的药代动力学随着患者年龄而发生改变主要是因为患者的肾功能随着年龄的增加而发生了变化。
本品治疗不适用于年龄 ≥ 80 岁的患者，除非患者测得的肌酐清除率表明该患者的肾功能没有下降（参见注意事项，盐酸二甲双胍）。
儿童
还没有在儿童患者中开展关于本品的研究。
盐酸二甲双胍
目前还没有试验从种族角度来研究二甲双胍的药代动力学参数。在 2 型糖尿病患者中开展的安慰剂对照临床试验表明，白人(n = 249)、黑人(n = 51)和西班牙人(n = 24)服用二甲双胍的抗高血糖效果相当。
【是否OTC】
否
【核准日期】
2017-08-28
【修改日期】
2019-05-29
){kind=link}
){kind=link}
){kind=link}
){kind=link}