通用名称: 普瑞巴林胶囊
英文名称: Pregabalin CapsulPs
商品名称: 莱瑞克
【成份】
本品主要成份为普瑞巴林
化学名称:(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸。
化学结构式:
分子式：C8H17NO2
分子量：159.23
【适应症】
成人部分性癫痫发作的添加治疗｡
【用法用量】
普瑞巴林适于餐前或者餐后口服｡
当确定停用普瑞巴林时,应在一周内缓慢将剂量减至最低｡
普瑞巴林添加治疗成人部分性癫痫发作的有效剂量为 150—600 mg/天,分 2~3 次服用:普瑞巴林的疗效和不良反应与剂量相关｡推荐起始剂量为 150 mg/天｡根据患者对普瑞巴林的应答和耐受性,日剂量可最大增至 600 mg｡
因为普瑞巴林主要经肾脏排泄,所以肾功能不全的患者应调整剂量｡
肾损伤患者
考虑到普瑞巴林的不良反应与剂量相关,并且普瑞巴林主要由肾脏排泄,因此肾功能不全的患者应调整剂量｡应根据肌酐清除率(CLcr)调整肾功能损伤患者的用药剂量,如表 1 所示:使用该剂量表需对患者肌酐清除率(单位 ml/min)作出估算｡通过 Cock-croft-Cault 公式测量血清肌酐(mg/dL)可估算肌酐清除率:
应根据血透患者肾功能状况,调整普瑞巴林的日剂量｡除了调整日剂量外,在每 4 小时血透之后应马上补用普瑞巴林(见表 1)｡
【禁忌】
对普瑞巴林或处方中任何成分过敏的患者禁用｡
【注意事项】
正如所有的抗癫痫药物一样,应该逐渐地停用普瑞巴林,以便尽量减小癫痫患者增加发作的可能性｡突然或快速停药可引起失眠､恶心､头痛或腹泻,若要停用普瑞巴林,应该用一周以上的时间逐渐减小剂量而至停止｡
普瑞巴林可引起血管性水肿并可伴有面部､嘴(嘴唇､齿龈､舌)､颈(咽､喉)肿胀,上述症状可引起致命性呼吸困难｡若出现上述症状患者应立即停药并采取医疗措施｡
普瑞巴林可引起过敏反应,如气喘､呼吸困难､皮疹､麻疹和疱疹｡若出现上述症状患者应立即停药并采取医疗措施｡
普瑞巴林可能增加自杀想法和行为的风险,应当警惕消沉症状的出现或恶化､情绪或行为不同寻常的变化或自杀想法､自杀行为､自残想法的出现｡忧虑的行为应立即报告给医疗提供者。
普瑞巴林可引起头晕､嗜睡､视力模糊和其他中枢神经系统征兆和症状｡因此,不应驾车和操控复杂机器,或从事其他危险的活动｡
普瑞巴林可引起水肿和体重增加｡与噻唑烷二酮类抗糖尿病药联合使用可能会加重水肿和体重增加｡对早已患心脏病的患者,普瑞巴林可能增加心力衰竭的危险｡
在标准的临床前致癌研究中,用两种不同种的小鼠进行试验,意外地发现血管肉瘤的发牛率高｡此发现的临床意义尚不清楚｡在普瑞巴林上市前开发期间的临床试验表明,没有直接评价普瑞巴林引起人体肿瘤潜在性的方法｡
在各种患者群体交叉的临床研究中,包括 12 岁以上的患者服药总量有 6396 个患者｡其中 57 名患者出现新的肿瘤,或者肿瘤恶化｡由于在未接受普瑞巴林治疗的相似群体中,缺乏肿瘤发牛率和复发率的背景资料,因此,不知道这些肿瘤发生率是否受普瑞巴林的影响｡
普瑞巴林可引起视觉障碍｡如果出现任何视力改变,应通知医生｡
普瑞巴林伴随肌酸激酶升高,不能解释的肌肉痛,触痛或者虚弱,特别是伴有不适或发热时,应迅速报告医生｡
普瑞巴林治疗伴发血小板减少｡安慰剂组患者和普瑞巴林治疗组患者发生率分别为 2% 和 3%｡在随机对照试验中,普瑞巴林没有增加伴有出血性的不良反应｡
普瑞巴林治疗伴有 PR 间期延长｡
和中枢神经系统抑制剂如阿片类或苯二氮卓类药物合用治疗,会添加中枢神经系统不良反应,如嗜睡｡
服用普瑞巴林时不要饮酒,普瑞巴林可能加重对运动技能的损害和酒精的镇静作用。
治疗期间已经怀孕或打算怀孕,要通知医生｡如果在治疗期间正在哺乳或打算哺乳,也应通知医生｡
普瑞巴林存在男性介导的致畸胎的潜在风险｡临床前大鼠试验表明普瑞巴林与增加雄性介导的致畸胎风险有关联｡此项发现的临床意义不清楚｡
糖尿病患者治疗时要特别注意皮肤的完好性｡服用普瑞巴林的一些动物出现皮肤溃疡,虽然临床试验中没有观察到与普瑞巴林有关的皮肤损害的发生率增加｡
药物滥用和依赖性
尚不清楚普瑞巴林对药物滥用性受体位点是否具有活性｡对于任何中枢神经活性的药物,均应仔细评价患者的药物滥用史,并观察患者对普瑞巴林是否具有误用和滥用症状(如,形成耐药性､用药剂量增加和找药行为)｡
药物滥用
在由 15 例服用镇静/催眠药物(包括酒精)的患者参加的试验中,患者对普瑞巴林(450 mg,单剂)的作用评价非常好,其效果与安定(30 mg,单剂)相似｡在 5500 多例患者参加的临床对照试验中,普瑞巴林组和安慰剂组患者欣快感的发生率分别为 4% 和 10%;但是,群体资料分析表明,普瑞巴林导致欣快感的发生率为 1%｡12%｡
依赖性
临床试验表明,一些患者突然快速停用普瑞巴林,可能出现失眠､恶心､头痛和腹泻等症状;这表明普瑞巴林可能导致身体依赖性｡
【孕妇及哺乳期妇女用药】
普瑞巴林对怀孕妇女的影响没有进行适当和良好的对照研究｡只有在确证潜在的益处胜过对胎儿潜在的风险时,才能在怀孕期间使用普瑞巴林｡大鼠和兔在妊娠期间服用普瑞巴林,其血浆暴露量(AUC) ≥ 人服用最大推荐剂量 600 mg/天的暴露量的 5 倍时,胎儿组织结构畸形发生率增加,同时可见其它发育毒性,包括致死率､生长迟缓以及神经和生殖系统功能损伤｡
普瑞巴林对怀孕妇女分娩的影响尚不清楚｡对大鼠胎儿生前和生后研究表明,当普瑞巴林的血浆暴露量大于人均血浆暴露量(123ug-hr/mL,该暴露量为人口服最大推荐剂量 600 mg/天的暴露量)的 50 倍时,可延长妊娠期和诱发难产｡
普瑞巴林是否排人人的乳汁尚不清楚｡但是,普瑞巴林泌人大鼠乳汁中｡由于许多药物泌人人的乳汁中,以及动物研究表明普瑞巴林存在致肿瘤潜力,因此,应根据药物对乳母重要性,决定是否停止哺乳或停止服药｡
【毒理研究】
治疗剂量/普瑞巴林对中枢神经系统､心血管系统､呼吸系统､肾和消化系统等均无明显的`不良作用｡大鼠和小鼠口服普瑞巴林的最大耐受剂量为 5000 mg/kg;大鼠和小鼠静注普瑞巴林的最大耐受剂量为 300 mg/kg｡大鼠口服普瑞巴林 52 周长期毒性试验的未观察到不良作用的剂量(NOAEL)为 50 mg/kg;猴口服普瑞巴林 52 周长期毒性试验的未观察到不良作用的剂量(NOAEL)为 10 mg/kg;普瑞巴林的主要毒性反应为动物尾部皮肤损伤,并且在给药过程中基本恢复正常｡
致癌
小鼠(B6C3F1 和 CD-1)连续 2 年服用普瑞巴林(掺人食物中)200､1000 或 5000 mg/kg.观察到恶性血管瘤(血管肉瘤)发生率呈剂量依赖性增加｡小鼠服用最低剂量普瑞巴林导致血管肉瘤增加,该低剂量相应的血浆暴露量(AUC)与人用最大推荐剂量(MRD)600 mg/天相当｡诱导小鼠血管肉瘤的无作用剂量没用确立｡Wistar 大鼠连续 2 年服用普瑞巴林(掺入食物中)50,150 或 450 mg/kg(雄大鼠)和 100､300 或 900 mg/kg(雌大鼠)的研究中,雄和雌大鼠灌胃普瑞巴林的血浆暴露量(AUC)分别为人用 MRD 的 14 和 24 倍,试^验中没有观察到普瑞巴林的致癌作用｡
致突变
体外细菌或哺乳动物细胞试验表明,普瑞巴林不是遗传诱变剂;体外和体内试验表明,普瑞巴林不是致畸变剂;小鼠或大鼠肝细胞试验表明,普瑞巴林不诱导 DNA 程序外(Unscheduled)合成｡
生殖毒性
在生育力研究中,雄大鼠在交配前到交配期间口服普瑞巴林 50~2500 mg/kg,出现对生殖和发育有害的作用,包括精子数量和精子能动性减小,畸形精子增加,生育力降低,植入前胚胎的丧失增加,产仔数减少,胎儿体重减小,胎儿畸形发生率增加.普瑞巴林对大鼠精子和生育力参数的不良影响是可以逆的｡在这些研究中,普瑞巴林对雄鼠牛殖的无毒性剂量为 100 mg/kg,其血浆暴露量(AUC)相当于人的最大推荐剂量 600 mg/天的 3 倍｡
此外,在 4 周或更长期的一般毒性研究中,雄大鼠口服普瑞巴林 500~1250 mg/kg,观察到对生殖器官(睾丸､附睾)组织病理学的不良影响｡对雄大鼠生殖器官组织病理学无影响剂量为 250 mg/kg.其血浆暴露量(AUC)相当于人的最大推荐剂量的 8 倍｡
在生育力研究中,雌大鼠在交配前､交配期间和妊娠早期,口服普瑞巴林 500､1250 或 2500 mg/kg,其结果表明,在所有剂量组大鼠动情期周期紊乱,交配天数增加;最高剂量组雌性大鼠出现死胎｡本项研究的低剂量普瑞巴林的血浆暴露量(AUC)约为人用最大推荐剂量的 9 倍｡对雌大鼠生殖毒性的无影响剂量没有确立｡
人体资料
在双盲的安慰剂对照的临床试验中,评估了普瑞巴林对精子能动性的影响｡30 名健康男性受试者服用普瑞巴林 600 mg/天,治疗 3 个月后(完成一个精子周期),安慰剂和普瑞巴林治疗受试者之间,有正常能动性的精子的平均百分率差值<4%,而且,任何一组相对于基线值的平均变化多于 2%｡对于人体其他男性生殖参数的影响没有进行充分的研究｡
皮肤病
在大鼠和猴的重复服药毒理学研究中,出现皮肤损伤,其范围从红斑至坏死｡这些皮肤病的病因学不清楚｡人的最大推荐剂量(MRD)600 mg/天,是普瑞巴林导致皮肤病变的安全剂量范围的 2 倍｡普瑞巴林导致皮肤病变(包括坏死在内的较严重皮肤病)的暴露量(以血浆 AUC｡表示)大约是人用 MRD 的 3—8 倍｡临床研究没有观察到皮肤病发生率增加｡
眼睛损伤
在两项大鼠致癌研究中,观察到以视网膜萎缩为特征的眼损伤｡视网膜萎缩包括光感受器细胞丧失和/或角膜发炎/矿化｡出现上述眼损伤的普瑞巴林血浆暴露量(AUC) ≥ 2 倍人用最大推荐剂量(600 mg/天)｡对眼无损伤的剂量尚没有确立｡在 2 种小鼠或猴历时 1 年的致癌研究中,没有观察到相似的眼损伤｡
【药理作用】
普瑞巴林/与中枢神经系统组织中的α2-δ位点(一个电压门控钙通道辅助性亚单位)亲合力较`高,尽管普瑞巴林的作用机制尚不完全清楚｡但是,改良小鼠试验结果以及与普瑞巴林结构类似的化合物(如:加巴喷丁)的试验结果表明,普瑞巴林与α2-δ位点结合,与普瑞巴林动物模型的抑制疼痛和抗癫痫发作作用有关｡
离体试验表明,普瑞巴林可能通过调节钙通道功能,降低多种钙依赖性神经递质的释放｡
普瑞巴林是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(CABA)的结构类似物,不直接与 GABAA､GABAB 或者苯二氮卓受体结合,不会增强培养神经元中 GABAA 的反应,不会改变大鼠脑中 GABA 的浓度,对 CABA 的重摄取和降解具有短暂作用｡但是,培养神经元长期暴露在普瑞巴林中,普瑞巴林增加了 GABA 转运蛋白的浓度,并提高了 GABA 的转运效率｡普瑞巴林不会阻断钠通道,对阿片受体无作用,对环氧合酶活性无影响｡普瑞巴林对五羟色胺和多巴胺受体无活性作用,对^五羟色胺､多巴胺和去甲肾上腺素重摄取无抑制作用｡
【药代动力学】
普瑞巴林/口服吸收良好,主要经肾脏分泌并排泄出体外,半衰期约为 6 小时｡
吸收和分布
空`腹口服普瑞巴林胶囊,1.5 小时后达峰｡口服生物利用度大于等于 90%,与剂量无关｡单剂(25~300 mg/天)和多剂(75~900 mg/天)口服普瑞巴林,峰浓度(Cmax)和药一时曲线下面积(AUC)呈线性增加｡多剂口服普瑞巴林,血药浓度于药后 24—48 小时达到稳定状态｡单剂药代动力学可指示多剂药代动力学的特征｡
食物可降低普瑞巴林的口服吸收率,峰浓度降低 25% 一 30%,达峰时间(T)延长至 3 小时｡但是,餐时服用普瑞巴林,对普瑞巴林的完全吸收不会产生任何具有临床意义的作用｡因此,可在餐前或者餐后服用普瑞巴林｡
普瑞巴林不会与血浆蛋白结合｡口服普瑞巴林表观分布容积为 0.5L/Kg｡普瑞巴林是一种全身性 L 运载体,可将大量氨基酸透过血脑屏障｡尽管尚未得到人体研究资料,但是小鼠､大鼠和猴的研究结果表明,普瑞巴林可透过血脑屏障｡同时,普瑞巴林可透过大鼠胎盘,进^入乳汁中｡
代谢和消除
普瑞巴林在人体代谢很少｡口服放射性标记的普瑞巴林,经尿液回收的原形药约为 90%｡普瑞巴林在尿液中的主要代谢产物为 N-甲基普瑞巴林衍生物,约为给药量的 0.9%｡临床前小鼠､大鼠､兔和猴的试验表明,普瑞巴林(S-对映体)不会发生消旋作用变成 R-对映体｡
普瑞巴林主要以原药形式从全身循环系统中经肾脏分泌排泄出体外,肾功能正常的消除半衰期约为 6.3 小时｡年青健康受试者的肾脏清除率约为 67.0~80.9 ml/min｡因为普瑞巴林不会与血浆蛋白结合,这表明,肾小管参与了重吸收｡普瑞巴林消除与肌酐清除率(CLcr)成比例｡
特殊人群药代动力学
种族
群体药代动力学分析表明,种族(高加索､黑人和西班牙人)对普瑞巴林的药代动力学无显著影响｡
性别
群体药代动力学分析表明,不同性别受试者的日剂量和普瑞巴林的暴露量的关系相似｡
肾功能损伤和透析患者
普瑞巴林的清除与肌酐清除(CLcr)成比例｡肾功能损伤患者降低剂量是必需的｡透析可将血浆中的普瑞巴林排除体外｡透析 4 小时,血浆中普瑞巴林的浓度降低 50%｡血液透析患者必须调整剂量｡
老年
口服普瑞巴林的清除率随着年龄的增加而减弱｡老年患者口服普瑞巴林清除率下降与肌酐清除率下降有关｡年龄增加导致肾功能降低的患者应减少普瑞巴林的剂量｡
儿童药代动力堂
未充分研究儿童患者口服普瑞巴林的药代动力学｡
【是否OTC】
否
【核准日期】
2013-08-05
【修改日期】
2018-08-24
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