通用名称: 苯甲酸阿格列汀片
英文名称: Alogliptin Benzoate Tablets
商品名称:
【成份】
本品活性成份为苯甲酸阿格列汀。
化学名称：2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2 H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐
化学结构式：
分子式：C18H21N5O2•C7H6O2
分子量：461.51
【适应症】
本品适用于治疗2 型糖尿病。
单药治疗
本品作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
与盐酸二甲双胍联合使用
当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
重要的使用限制
因为对1 型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
【用法用量】
（1）推荐剂量
本品推荐剂量为 25 mg 每日一次。
本品可与食物同时或分开服用。
（2）肾功能受损患者
轻度肾功能受损患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 60 mL/min）使用苯甲酸阿格列汀片时不需调整剂量。
中度肾功能受损患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 30 mL/min 至 ＜ 60 mL/min）使用苯甲酸阿格列汀片的剂量为 12.5 mg 每日一次。
重度肾功能受损（肌酐清除率[CrCl] ≥ 15 mL/min 至 ＜ 30 mL/min）或终末期肾功能衰竭（ESRD）（CrCl＜15 mL/min 或需要血液透析）患者使用苯甲酸阿格列汀片的剂量为 6.25 mg 每日一次。使用苯甲酸阿格列汀片时可不考虑透析时间。尚未在接受腹膜透析的患者中进行苯甲酸阿格列汀片用药研究（【药代动力学】）。
因需要根据肾功能调整苯甲酸阿格列汀片剂量，推荐在开始治疗前评估肾功能，并定期复查。
本品批准的规格仅为 25 mg，不适用于 CrCl＜60 mL/min 的人群。
【禁忌】
对阿格列汀产品有严重过敏反应史的患者，包括发生过敏反应、血管性水肿或严重皮肤不良反应的患者。
【注意事项】
（1）胰腺炎
已有服用苯甲酸阿格列汀片治疗的患者发生急性胰腺炎的上市后报道。在 2 型糖尿病患者的血糖控制试验中, 报告的急性胰腺炎苯甲酸阿格列汀 25 mg 组 6 例（0.2%）, 阳性对照或安慰剂组 2 例（＜0.1%）。在 EXAMINE（一项 2 型糖尿病合并 CV 高风险患者的心血管结局试验）研究中, 报告的急性胰腺炎苯甲酸阿格列汀组 10 例（0.4%），安慰剂组 7 例（0.3%）。
在开始使用苯甲酸阿格列汀片后，应对患者是否出现胰腺炎体征和症状进行仔细观察。如果怀疑发生急性胰腺炎，马上停用苯甲酸阿格列汀片并采取适当的治疗措施。尚不清楚具有胰腺炎病史的患者在使用苯甲酸阿格列汀片时发生胰腺炎的风险是否升高。
（2）过敏反应
已有服用苯甲酸阿格列汀片治疗的患者发生严重过敏反应的上市后报道。上述反应包括过敏反应、血管性水肿和严重皮肤不良反应（包括 Stevens-Johnson 综合征）。如果怀疑发生严重过敏反应，停用苯甲酸阿格列汀片，评估其他可能的过敏原因，并开始采取其他方法治疗糖尿病（见【不良反应】上市后经验）。使用其他 DPP-4 抑制剂曾出现血管性水肿的患者应慎重用药，尚不明确这些患者在使用苯甲酸阿格列汀片时是否会诱发血管性水肿。
（3）肝功能
已有服用苯甲酸阿格列汀片治疗的患者发生致死和非致死性肝功能衰竭的上市后报道，部分报道所含信息不充分，无法确定可能的发生原因（见【不良反应】上市后经验）。在随机对照研究中，观察到血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高超过 3 倍正常上限（ULN）：1.3% 阿格列汀治疗患者和 1.5% 所有对照治疗患者。在 EXAMINE 研究中，苯甲酸阿格列汀组和安慰剂组分别有 2.4% 和 1.8% 的患者血清丙氨酸氨基转移酶升高超过 3 倍正常上限。
2 型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能检查结果异常，患者也可能患有其他类型的肝脏疾病，多数肝脏疾病可被治疗和管理。因此，在开始苯甲酸阿格列汀片治疗前，推荐评估患者的肝功能谱。肝功能检验结果异常的患者应慎重开始苯甲酸阿格列汀片治疗。
如果患者报告发生可能提示肝损伤的症状（包括疲劳、食欲减退、右上腹不适、尿色加深或黄疸），迅速进行肝功能检查。在上述临床情况下，如果患者出现具有临床意义的肝酶升高，和如果肝功能检查异常结果持续或恶化，应停用苯甲酸阿格列汀片并寻找可能的原因。如果未发现引起肝功能检查异常的其他原因，不要在上述患者中再次使用苯甲酸阿格列汀片。
（4）与其他已知可能引起低血糖的药物合并应用
胰岛素和胰岛素促泌剂（如磺脲类）已知可引起低血糖。因此，当与苯甲酸阿格列汀片联合使用时，可能需要降低胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量，以使低血糖的发生风险最小化。
（5）大血管事件
尚无临床研究得到确定性证据证实苯甲酸阿格列汀片或任何其他降糖药物可降低大血管事件的发生风险。
（6）心力衰竭
在入组了近期患有冠状综合征的 2 型糖尿病患者的 EXAMINE 研究中，苯甲酸阿格列汀和安慰剂组分别有 106 名（3.9%）和 89 名（3.3%）因充血性心力衰竭住院。
具有心衰风险的患者在开始苯甲酸阿格列汀治疗前考虑风险获益，如有心力衰竭史、肾损害史，治疗期间对患者进行体征和症状的观察。应告知患者心力衰竭的临床特征并指导立即报告这些症状。如心力衰竭继续加重，应根据当时的条件评估并采取适当的治疗措施，并考虑停用苯甲酸阿格列汀片。
（7）严重致残性关节痛
已有服用 DPP-4 抑制剂治疗的患者出现严重致残性关节痛的上市后报道。随着使用此药物治疗时间增加，症状逐渐显现。停止药物治疗后症状减轻。少部分患者当再次使用同一药物或其他 DPP-4 抑制剂时，此症状再次发生。考虑到 DPP-4 抑制剂可能导致严重关节痛，因此适当情况下应停止药物。
（8）大疱性类天疱疹
已有服用 DPP-4 抑制剂治疗的患者出现大疱性类天疱疹住院的上市后报道。在报道中患者通常通过停用 DPP-4 抑制剂和局部或全身免疫抑制治疗可恢复。当服用苯甲酸阿格列汀片治疗时，告诉病人报告水泡或糜烂的发展，如怀疑为大疱性类天疱疹，应停止服用苯甲酸阿格列汀片，去皮肤科检查并采取适当治疗措施。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠分级 B
尚未在妊娠妇女中进行苯甲酸阿格列汀片的充分或严格对照研究。根据动物数据，预期苯甲酸阿格列汀片不会增加发育异常的发生风险。因动物生殖研究不是总能预测人体风险和暴露情况，与其他降糖药物相同，除明确必须用药外，不应在妊娠期使用苯甲酸阿格列汀片。
在器官形成期对妊娠家兔或妊娠大鼠给予阿格列汀，剂量最高达 200 和 500 mg/kg (根据血浆药物暴露量（AUC），分别为临床剂量的 149 倍和 180 倍)时，未见致畸性。
自妊娠第 6 日至哺乳期第 20 日，对妊娠大鼠给予阿格列汀剂量高达 250 mg/kg（根据 AUC，约为临床暴露量的 95 倍），未对胚胎发育造成危害或对子代生长和发育产生不良影响。
妊娠大鼠口服给予阿格列汀后，观察到药物通过胎盘转移进入胎仔。
【毒理研究】
重复给药
大鼠给予阿/格列汀 26 周，未见不良反应剂量（NOAEL）为 400 mg/kg。400 mg/kg 剂量下的暴露量 AUC 比临床剂量 25 mg/天在`人体中的暴露量 AUC 高 147 倍。与给药有关的病理学异常组织为肝脏、肾脏、膀胱。在 ≥ 900 mg/kg 剂量时，大鼠出现碱性磷酸酶(ALP)升高，肝脏重量增加，肝小叶中心区肝细胞肥大。除肝脏重量增加外，与肝脏相关的异常可以恢复。肝脏变化源于肝药酶活性增加。在 ≥ 1333 mg/kg 剂量下，大鼠肾脏和膀胱出现的变化为：肾小管变性和再生、扩张或坏死；膀胱扩张和/或浸蚀溃疡；膀胱中的移行性细胞增生、出血，以及急性或慢性炎症。
犬给予阿格列汀 39 周，NOAEL 为 200 mg/kg。200 mg/kg 剂量下的暴露量 AUC 比临床剂量 25 mg/天在人体中的暴露量 AUC 高 227 倍。200 mg/kg 剂^量组动物给药后 1~4 周，出现体重减轻和明显的食物消耗量下降，至第 3 周（雌性）或第 4 周（雄性），犬体重开始恢复。
遗传毒性
阿格列汀沙门氏菌回复突变试验(Ames 试验)、小鼠淋巴瘤细胞试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎发育毒性试验：大鼠给予 1000 mg/kg/天阿格列汀，异常精子增加，具有统计学意义，但未对雄性生育力产生影响。对雄性生育力的 NOAEL 为 500 mg/kg/天，对雌性生育力和早期胚胎发育的 NOAEL 为 1000 mg/kg/天，分别是临床推荐剂量 25 mg/天的 AUC 值的 196 倍和 382 倍。
胚胎胎仔发育毒性试验：妊娠大-鼠或兔给予阿格列汀，剂量最高达 500 和 200 mg/kg（根据血浆药物暴露量（AUC），分别为临床剂量的 180 倍和 149 倍）时，未见致畸性。
围产期发育试验：妊娠大鼠自妊娠第 6 日至哺乳期第 20 日，给予阿格列汀剂量高达 250 mg/kg（根据 AUC，约为临床暴露量的 95 倍），未对胚胎发育造成危害，未对子代生长和发育产生不良影响。
妊娠大鼠经口给予阿格列汀后，观察到药物通过胎盘转移进入胎仔。
致癌性
小鼠经口给予阿格列汀 50、150、300 mg/kg/日连续 2 年，未见药物相关肿瘤发生，高剂量按 AUC 计算约为最大临床推荐剂量 25 mg 时的 51 倍。
大鼠经口给予阿格列汀 75、400、800 mg/kg/日连续 2 年， ≥ 400 mg/kg/日剂量时可见有肝脏、膀胱、睾丸和附睾的异常；在 800 mg/kg/日剂量时，雄性大鼠可见甲状腺 C-细胞腺瘤和甲状腺癌发生率增加，该剂量按 AUC 计算约为最大临床推荐剂量 25 mg 时的 308 倍。75 mg/kg/日剂量时未见药物相关肿瘤发生，按照 AUC 计算该剂量约为最大推荐临床剂量 25 mg 的 32 倍。
【药理作用】
阿格列汀为二肽基肽/酶-4（DPP-4）抑制剂。进食可刺激小肠分泌浓度升高的肠降血糖素进入血流，如`胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。这些激素引起胰岛β细胞以葡萄糖依赖性方式释放胰岛素，但这些激素可在数分钟内被 DPP-4 酶灭活。阿格列汀抑制剂 DPP-4 活性，可减慢这些肠降血糖素的灭活，由此增加这些激素的血浓度，并以葡萄糖依赖性方式降低 2 型糖尿病患者的空腹和餐后血糖。
体外研究中，当浓度与治疗暴露量相近时，阿格列汀选择性结合并抑制 DPP-4 活性，但不抑制 DPP-8 或 DPP-9 活性。
【药代动力学】
据国外文献报道：
在健/康受试者和 2 型糖尿病患者中对苯甲酸阿格列汀片的药代动力学`进行了研究。在健康受试者中，单次口服给予阿格列汀最高剂量 800 mg 后，给药后 1 至 2 小时达到血浆峰浓度（Tmax 中位值）。当给予最大推荐临床剂量 25 mg 时，苯甲酸阿格列汀片消除的平均终末半衰期（T1/2）约为 21 小时。
对 2 型糖尿病患者进行最高剂量 400 mg 重复给药 14 天后，阿格列汀的蓄积量很小，阿格列汀总暴露量（AUC）和峰值（Cmax）分别升高 34% 和 9%。当在剂量范围 25 至 400 mg 进行阿格列汀单次给药或重复给药时，总暴露量和峰值升高与剂量增加成比例。阿格列汀 AUC 的个体间变异系数为 17%。在健康志愿者和 2 型糖尿病患者间，苯^甲酸阿格列汀片的药代动力学特征相似。
吸收
苯甲酸阿格列汀片的绝对生物利用度约为 100%。苯甲酸阿格列汀片与高脂肪餐同时服用时，阿格列汀的暴露总量和峰值不会发生显著改变。因此，阿格列汀可与食物同时或分开服用。
分布
对健康受试者进行阿格列汀单次 12.5 mg 静脉输液后，终末期分布容积为 417 L，说明药物广泛分布进入组织。
阿格列汀的血浆蛋白结合率为 20%。
代谢
阿格列汀不经过广泛代谢，给药剂量的 60% 至 71% 以原型通过尿液排泄。
在口服给予[14C]阿格列汀后，检测到 2 种次-要代谢产物，N-去甲基化代谢物 M-I（<1% 母体化合物）和 N-乙酰化代谢产物 M-II（<6% 母体化合物）。M-I 为活性代谢产物，对 DPP-4 的抑制活性与母体化合物相似；M-II 对 DPP-4 或其他 DPP 相关酶均不具有抑制活性。体外数据显示，CYP2D6 和 CYP3A4 参与阿格列汀有限的代谢作用。
阿格列汀主要以(R)-异构体（>99%）形式存在，在体内少量转化为(S)-异构体或不发生转化。在 25 mg 剂量水平，未检测到(S)-异构体。
排泄
[14C]阿格列汀衍生放射活性的主要消除途径为经肾排泄（76%），并有 13% 通过粪便回收，给药放射性剂量的总回收率达到 89%。阿格列汀的肾清除率为 9.6 L/hr，显示肾小管主动分泌参与此过程，系统清除率为 14.0 L/hr。
特殊人群
肾功能受损
进行了单剂量开放标签研究，在慢性肾功能受损患者和健康受试者中比较阿格列汀 50 mg 的药代动力学。 在轻度肾功能受损（60 ≤ CrCl< 90 mL/min）患者中，观察到阿格列汀的血浆 AUC 约升高 1.2 倍。该升高程度不具有临床相关性，因此不推荐轻度肾功能受损患者进行剂量调整。
在中度肾功能受损（30 ≤ CrCl< 60 mL/min）患者中，观察到阿格列汀的血浆 AUC 约升高 2 倍。为保持与正常肾功能患者具有相似的苯甲酸阿格列汀片系统暴露，中度肾功能受损患者的推荐·剂量为 12.5 mg 每日 1 次。
在重度肾功能受损（15 ≤ CrCl< 30 mL/min）和终末期肾功能衰竭（CrCl< 15 mL/min 或需要透析）患者中，观察到阿格列汀的血浆 AUC 分别约升高 3 倍和 4 倍。透析 3 小时约清除 7% 的药物。苯甲酸阿格列汀片给药可不考虑透析时间。为保持与正常肾功能患者具有相似的苯甲酸阿格列汀片系统暴露，重度肾功能受损和需进行透析的终末期肾功能衰竭患者的推荐剂量为 6.25 mg 每日 1 次。
肝功能受损
与健康受试者相比，中度肝功能不全（Child-Pugh 分级 B）患者的阿格列汀总暴露量约降低 10%，峰暴露量约降低 8%。该降低程度不具有临床意义。尚未在重度肝功能受损患者（Child-Pugh 分级 C）中对苯甲酸阿格列汀片进行研究。肝病患者应慎重使用苯甲酸阿格列汀片（见【注意事项】）。
性别
不需要根据性别对苯甲酸阿格列汀片的剂量进行调整。性别不会对阿格列汀的药代动力学产生任何具有临床意义的影响。
老年
不需要根据年龄对苯甲酸阿格列汀片的剂量进行调整。年龄不会对阿格列汀的药代动力学产生任何具有临床意义的影响。
儿童
未进行该项研究且无可靠参考文献。
种族
不需要根据种族对苯甲酸阿格列汀片的剂量进行调整。种族（白种人、黑种人和亚裔）不会对阿格列汀的药代动力学产生任何具有临床意义的影响。
【是否OTC】
否
){kind=link}
){kind=link}
){kind=link}
){kind=link}