通用名称: 盐酸安妥沙星片
英文名称: Antofloxacin Hydrochloride Tablets
商品名称: 优朋
【成份】
本品主要成份为盐酸安妥沙星。
【适应症】
本品适用于治疗由敏感菌引起的下列感染：
慢性支气管炎急性发作：由肺炎克雷伯菌引起的慢性支气管炎急性发作；
急性肾盂肾炎：由大肠埃希菌引起的急性肾盂肾炎；
急性膀胱炎：由大肠埃希菌引起的急性膀胱炎；
伤口感染：由金黄色葡萄球菌及凝固酶阴性葡萄球菌引起的伤口感染；
多发性毛嚢炎：由金黄色葡萄球菌及凝固酶阴性葡萄球菌引起的多发性毛囊炎。
因为使用氟喹诺酮类药物已有报道发生严重不良反应，且对于一些患者，急性细菌性鼻窦炎/慢性支气管炎急性发作/单纯性尿路感染/急性非复杂性膀胱炎有自限性，应在没有其他药物治疗时方可使用。
【用法用量】
口服。成人首剂 0.4 g 一次，以后 0.2 g，一日 1 次，疗程 7～14 天。
使用本品时，不得增加单次剂量和改变用法。
【禁忌】
禁用于对盐酸安妥沙星或喹诺酮类药物过敏者。
禁用于癫痫患者。
禁用于孕妇及哺乳期妇女、18 岁以下患者。
禁用于有潜在的心律失常或 QT 间期延长患者，如严重的心动过缓或急性心肌缺血患者。
【警告】
为减少细菌耐药性的产生，保持盐酸安妥沙星和其它抗菌药物的抗菌活性，只有在证实或高度怀疑细菌感染时方可使用盐酸安妥沙星治疗。
由于喹诺酮类药物文献资料显示，QT 间期延长可能引起心律失常，所以，本品应避免用于患有无法纠正的低钾血症患者及接受 IA 类（如奎尼丁、普鲁卡因胺）或Ⅲ类（胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物治疗的患者。
盐酸安妥沙星和可延长心电图 QT 间期的药物（西沙比利，红霉素，抗精神病药和三环类抗抑郁药等）联合用药不排除有延长 QT 间期的效应。因此，应避免与这些药物合用。
总局关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告（2017 年第 79 号） (2017-07-05)
应至少包括以下内容：
警告：严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变，中枢神经系统的影响和重症肌无力加剧。
使用氟喹诺酮类药品（包括 XXXX），已有报告同时发生致残和潜在的不可逆转的严重不良反应（参见【注意事项】），包括：
肌腱炎和肌腱断裂（参见【注意事项】）
周围神经病变（参见【注意事项】）
中枢神经系统的影响（参见【注意事项】）
当发生这些严重不良反应（参见【注意事项】），应马上停用 XXXX 并避免使用氟喹诺酮类药品。
氟喹诺酮类药品可能会加剧重症肌无力患者的肌无力症状。已知有重症肌无力病史的患者应避免使用 XXXX（参见【注意事项】）。
由于使用氟喹诺酮类药品（包括 XXXX）已有报道发生严重不良反应（参见【注意事项】），对于属于下列适应症的患者，应在没有其他药品治疗时方可使用 XXXX：
急性细菌性鼻窦炎（参见【注意事项】）
慢性支气管炎急性发作（参见【注意事项】）
单纯性尿路感染（参见【注意事项】）
急性非复杂性膀胱炎（参见【注意事项】）
注：1.对于上述的适应症，根据药品说明书仅列出批准的相关适应症。
2.“XXXX”为对应药品通用名称，下同。
【注意事项】
盐酸安妥沙星对心电图 QT 间期的影响
参照“ICHE14：非抗心律失常药物致 QT/QTc 改变与心律紊乱临床评价指导原则”进行的全面 QT/QTcⅠ期临床研究：研究采用随机、双盲与开放、四交叉给药方法, 在中国志愿者中评价连续 5 天应用盐酸安妥沙星片对健康受试者 QT/QTc 问期和心律影响。24 例受试者（男女各 12 名）先后服用 400 mg 盐酸安妥沙星、200 mg 盐酸安妥沙星、400 mg 莫西沙星和安慰剂。每次试验一周, 两次试验间隔 10 天。在给药前、给药期间、给药结束时多次描记心电图, 每个时间点描记三次；同时采集血样本测定血药浓度进行药代动力学分析；按方案要求进行安全性检查。结果显示：盐酸安妥沙星 400 mg 和莫西沙星 400 mg 给药后都可引起 QTc 延长，但盐酸安妥沙星引起的 QTc 延长较莫西沙星短且没有达到危险程度，3 例服用莫西沙星受试者的 QTc 间期的延长超出了规定范围。盐酸安妥沙星 200 mg 洽疗达稳态时的血药浓度对心脏 QT/QTc 间期没有明显影响。盐酸安妥沙星可引起 QTc 延长，但没有达到危险程度，其血药浓度与 QT 间期延长之间没有相关性。
已进行的Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果表明：盐酸安妥沙星与盐酸左氧氟沙星相似，未见 QTc 间期延长超过 60ms 以及 QTc 间期超过 500ms 病例，QTc 间期与基线比较未见显著性差异，QTc 间期与 QT 间期在组间和组内前后比较也未见显著性差异。喹诺酮类药物文献资料显示，QT 间期延长可能引起心律失常，因此，本品应避免用于患有无法纠正的低钾血症患者及接受 IA 类（如奎尼丁、普鲁卡因胺）或Ⅲ类（胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物治疗的患者。
盐酸安妥沙星和可延长心电图 QT 间期的药物（西沙比利，红霉素，抗精神病药和三环类抗抑郁药等）联合用药不排除有延长 QT 间期的效应。因此，应避免与这些药物合用。
肾功能不全者应慎用
由于缺乏肾功能严重损伤患者使用盐酸安妥沙星时的药代动力学和药效学的数据，不推荐本品在这类患者中使用。
严重肝功能不全者慎用
由于缺乏肝功能严重损伤患者使用盐酸安妥沙星时的药代动力学和药效学的数据，不推荐本品在这类患者中使用。
有中枢神经系统疾患者慎用
有接受喹诺酮类药物后发生惊厥、中毒性精神病的报道。喹诺酮类药物可使颅内压升高，刺激中枢神经系统从而产生烦躁、焦虑、多动、头晕、幻觉等症状，这些症状可能在第一次用药时就发生。如果患者出现反应，应立即停药，并采取适当的治疗措施，及时就诊。
有报道接受某些喹诺酮类药物后引起周围神经病变，患者自觉感觉迟钝、疲乏、疼痛、烧灼感、麻刺感、麻木等感觉异常，出现后应立即停药，防止不可逆情况发生。
已有报道，患者在接受某些喹诺酮类药物后发生光毒性反应。虽然本品已进行的动物试验和临床试验中，未见本品在推荐剂量水平发生光毒性。但为保证医疗顺利实施，应避免过度日光或人工紫外线照射。如果出现晒伤样反应或发生皮肤损害，应及时就诊。
尽管本品在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中尚未见到类似其他喹诺酮类药物引起的肩部、手部和跟腱损害，但如果患者在接受本品治疗时有疼痛感、发炎，出现肌腱炎和/或肌膜断裂等应停用本品，在未明确除外肌腱炎和/或肌腱断裂前，患者应休息，并停止体育锻炼。特别是在老年患者和使用激素治疗的患者中，一旦出现肌腱疼痛或炎症，患者需要停止服药并休息患肢，尽快就诊。
某些喹诺酮类药物已有引起高血糖和低血糖不良反应的报道，通常发生于合用口服降糖药（如优降糖）或使用胰岛素的糖尿病患者。因此，建议这类患者使用本品时应注意监测血糖。如发生血糖异常改变，应立即停药并就诊。
若发生过敏，应立即停药，并根据临床具体情况采取以下药物或方法治疗：过敏性休克可采用肾上腺素及其它抢救措施，包括吸氧、静脉输液、抗组织胺药、皮质类固醇等。
有报道在使用包括喹诺酮类等广谱抗菌药物后出现伪膜性肠炎，因此，在使用盐酸安妥沙星治疗中如患者出现严重的腹泻时，应考虑伪膜性肠炎的可能性，立即停药，予以止泻、调整肠道菌群、补液等适当的治疗措施。
总局关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告（2017 年第 79 号） (2017-07-05)
【注意事项】增加以下内容：
致残和潜在的不可逆转的严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变，中枢神经系统的影响
使用氟喹诺酮类药品，已有报告在同一患者的身体不同器官系统同时发生致残和潜在的不可逆转的严重不良反应，通常包括：肌腱炎，肌腱断裂，关节痛，肌痛，周围神经病变和中枢神经系统反应（幻觉，焦虑，抑郁，失眠，严重头痛和错乱）。这些不良反应可发生在使用 XXXX 后数小时至数周。任何年龄段的患者，之前没有相关风险因素，均有报告发生这些不良反应。
肌腱病和肌腱断裂
氟喹诺酮类药品，会使所有年龄段患者的肌腱炎和肌腱断裂的风险增加。这种不良反应最常发生在跟腱，跟腱断裂可能需要手术修复。也有报告在肩、手部、肱二头肌、拇指和其他肌腱点出现肌腱炎和肌腱断裂。肌腱炎和肌腱断裂可发生在开始使用 XXXX 后数小时或数天，或结束治疗后几个月。肌腱炎和肌腱断裂可双侧发生。这种风险在 60 岁以上老年患者，服用皮质类固醇药品患者及肾脏、心脏或肺移植手术的患者中进一步增加。除了年龄和使用皮质类固醇的因素外，另可独立增加肌腱断裂风险的因素包括剧烈的体力活动，肾功能衰竭以及以前的肌腱疾病，如类风湿关节炎。肌腱炎和肌腱断裂也发生在没有上述风险因素的使用氟喹诺酮类药品的患者中。肌腱断裂可发生在治疗过程中或治疗结束后；也有报告在治疗结束数月后发生肌腱断裂。在患者发生肌腱疼痛、肿胀、炎症或断裂后，应停止使用本品。在出现肌腱炎或肌腱断裂的迹象后，应建议患者休息，并与医生联系，换用非喹诺酮类药品。有肌腱疾病病史或发生过肌腱炎和肌腱断裂的患者应避免使用氟喹诺酮类药品。
重症肌无力加重
氟喹诺酮类药品，有神经肌肉阻断活性，可能加剧重症肌无力患者的肌无力症状。上市后的严重不良事件，包括死亡和需要通气支持，以及重症肌无力患者与使用氟喹诺酮类药品相关。患有重症肌无力的患者应避免使用 XXXX。
QT 间期延长
某些氟喹诺酮类药品可以使心电图的 QT 间期延长，少数患者可以出现心律失常。上市后监测期间自发报告接受氟喹诺酮类药品治疗的患者出现尖端扭转型室速的情况罕见。已知 QT 间期延长的患者、未纠正的低血钾患者及使用 IA 类（奎尼丁、普鲁卡因胺）和Ⅲ类（胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药品的患者应避免使用 XXXX。老年患者更容易受药品相关的 QT 间期的影响。
过敏反应
使用氟喹诺酮类药品，已报告发生严重的过敏反应。一些患者在第一次给药后即发生，有些反应可伴随有心血管系统衰竭、丧失意识、刺痛、咽或面部水肿、呼吸困难、荨麻疹、瘙痒等。严重的过敏反应需要肾上腺素紧急治疗。XXXX 应在第一次出现皮疹或其他任何过敏迹象时停止使用。必要时可进行输氧，静脉注射类固醇，气道管理，包括插管等措施。
其他严重并且可能致命的反应
使用氟喹诺酮类药品，已有出现其他严重并且可能致命的事件报告。这些事件中有些是由于过敏，有些则病因不明。这些事件可能是重度的，通常发生在多剂量给药后。临床表现可包括以下的一个或多个症状：发热、皮疹、严重的皮肤反应（例如，中毒性表皮坏死松解症，Stevens-Johnson 综合征）；血管炎；关节痛；肌痛；血清病；过敏性肺炎；间质性肾炎；急性肾功能不全或肾衰竭；肝炎、黄疸、急性肝坏死或肝功能衰竭；贫血，包括溶血性贫血和再生障碍性贫血；血小板减少症，包括血栓性血小板减少性紫癜；白细胞减少症；粒细胞缺乏症；全血细胞减少症和/或其他血液学异常。应在第一次出现皮疹、黄疸或任何其他过敏表现时立即停药并且采取措施。
中枢神经系统的影响
使用氟喹诺酮类药品，包括 XXXX，已有报告会使中枢神经系统不良反应增加的风险，包括惊厥和颅内压增高（含假性脑瘤）以及中毒引起的精神病。使用氟喹诺酮类药品可能会导致中枢神经系统反应包括焦躁、激动、失眠、焦虑、噩梦、偏执狂、头晕、错乱、震颤、幻觉、抑郁和自杀想法或行为。这些反应可能发生在首次用药后。如果这些反应发生在患者使用 XXXX 时，应停止给药并采取适当的措施。与所有的氟喹诺酮类药品一样，已知或怀疑有中枢神经系统疾病的患者（如严重的脑动脉硬化、癫痫）或存在其他风险因素的患者（如有发作倾向或发作阈值降低）应在获益超过风险时使用 XXXX。
周围神经病变
已有报告患者使用氟喹诺酮类药品，产生罕见的感觉或感觉运动性轴索神经病，影响小和/或大的轴索，致皮肤感觉异常、感觉迟钝、触物痛感和衰弱。对于某些患者，症状可能在 XXXX 用药后很快发生并且可能是不可逆的。如果患者出现外周神经病变症状，包括疼痛、烧灼感、麻刺感、麻木和/或无力，或其他感觉，包括轻触觉、痛觉、温觉、位置觉和振动觉的变化，应立即停药。有周围神经病变病史的患者应避免使用氟喹诺酮类抗生素。
艰难梭菌相关性腹泻
几乎所有的抗菌药品均出现过艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的报告，包括 XXXX，严重程度从轻度腹泻至严重结肠炎。抗菌药品治疗使结肠的正常菌群改变，从而导致艰难梭菌过度生长。
艰难梭菌产生的毒素 A 和 B，是艰难梭菌相关性腹泻的原因。高毒性的梭菌引起的发病率和死亡率均升高，这些感染抗菌治疗无效，并可能需要结肠切除术。在接受抗生素治疗后，出现腹泻均应考虑 CDAD 的可能性。因为 CDAD 可能发生在使用抗菌药品治疗后两个月，因此仔细询问病史是必要的。
如果怀疑或证实艰难梭菌相关性腹泻，可能需要停止目前使用的不针对艰难梭菌的抗生素。应适当补充液体和电解质，补充蛋白质，采用针对艰难梭菌的抗生素治疗，出现临床指征时应进行手术评价。
对血糖的干扰
曾有氟喹诺酮类抗生素引起血糖紊乱（如症状性高血糖和低血糖）的报道，这种情况多发生于同时口服降糖药（如优降糖/格列本脲）或使用胰岛素的糖尿病患者。因此对于此类患者，建议应密切监测其血糖变化情况。如果患者在接受 XXXX 治疗时出现低血糖反应，应立即停药并采取适当的治疗措施。
光敏感性/光毒性
在使用氟喹诺酮类抗生素后暴露于阳光或紫外线照射下，会发生中度至严重的光敏性/光毒性反应，后者可能表现过度的晒伤反应（例如烧灼感、红斑、水泡、渗出、水肿），常出现在暴露于光的部位（通常是颈部的“V”型区域、前臂伸肌表面、手的背部）。因此，应该避免过度暴露于光源下。发生光毒性反应时应停药。
注：“XXXX”为对应药品通用名称。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
盐酸安妥沙星对孕妇及哺乳期妇女的疗效和安全性尚未建立。因此，盐酸安妥沙星禁用于孕妇和哺乳期妇女。
【临床试验】
（一）Ⅰ期耐受性试验
在 36 名受试者中进行了盐酸安妥沙星单次给药耐受性试验，包括 50 mg 组 6 人，100 mg 组 8 人，200 mg 组 8 人，400 mg 组 8 人，500 mg 组 6 人。研究结果显示所有受试者对盐酸安妥沙星的耐受性良好，受试者无任何不适主诉，未出现过敏或光敏反应，血尿常规、生化检查绝大多数指标都在正常范围内，虽个别指标在正常范围以外，但无临床意义，脑电图结果全部正常。心电图结果显示，200 mg 组有 1 名受试者用药后 6 小时 QT 间期延长（536ms），QTc 轻度延长（474ms），用药 24 小时后恢复正常，考虑本例心电图 QTc 延长与用药有关，其他受试者（包括大剂量 500 mg 组）的心电图均正常。
（二）Ⅱ期临床试验
本品Ⅱ期临床试验采用多中心、区组随机、双盲双模拟、平行对照试验设计，盐酸安妥沙星片首剂 0.4 g，以后 0.2 g，一日 1 次，疗程 7～14 天。本品Ⅱ期临床试验计划入组 288 例，实际入组 284 例，其中盐酸安妥沙星组（A 组）完成 126 例，未入 PPS 人数 14 例，剔除 1 例，FAS 人群为 140 例，PPS 人群为 126 例，SS 人群为 137 例；左氧氟沙星组（B 组）完成 128 例，未入 PPS 人数 14 例，剔除 1 例，FAS 人群为 142 例，PPS 人群为 128 例，SS 人群为 140 例。
有效性结果
两组病人的一般资料（性别、年龄、病种、病情、基础疾病和疗程等）方面，试验组和对照组患者之间均无统计学差异；两组间基线均衡性良好，具有可比性。
研究者对全部病例，AECB 和肾盂肾炎治疗结束后 1 天、治疗结束后 7 天的临床疗效、细菌学疗效和综合疗效进行了临床评价和统计学分析，具体结果为：治疗结束后 1 天盐酸安妥沙星组与盐酸左氧氟沙星组 FAS 人群的临床治愈率分别为 60.7% 和 55.6%，PPS 人群的临床洽愈率分别为 66.7% 和 60.9%；二组 FAS 人群的细菌学清除率分别为 88.7% 和 86.8%，PPS 人群的细菌学清除率分别为 95.9% 和 92.5%；二组 FAS 人群的综合疗效痊愈率分别为 62.3% 和 54.4%，PPS 人群的综合疗效痊愈率分别为 67.0% 和 58.5%。治疗结束后 7 天二组 FAS 人群的临床治愈率分别为 67.1% 和 65.5%，PPS 人群的临床治愈率分别为 73.8% 和 71.1%；二组 FAS 人群的细菌学清除率分别为 89.6% 和 89.5%，PPS 人群的细菌学清除率分别为 95.9% 和 94.3%；二组 FAS 人群的综合疗效痊愈率分别为 70.8% 和 65.8%，PPS 人群的综合疗效痊愈率分别为 76.3% 和 69.8%。上述结果比较，组间比较无统计学显著差异（P>0.05）。
治疗慢性支气管炎急性发作（AECB）：
盐酸安妥沙星组 68 例，盐酸左氧氟沙星组 70 例进入 FAS 人群；盐酸安妥沙星组 62 例，盐酸左氧氟沙星组 66 例进入 PPS 人群。在治疗结束后 1 天盐酸安妥沙星组与盐酸左氧氟沙星组 FAS 人群的临床治愈率分别为 47.1% 和 41.4%，PPS 人群的临床治愈率分别为 50.0% 和 43.9%；二组 FAS 人群的细菌学治愈率分别为 45.7% 和 37.3%，PP 人群的细菌学治愈率分别为 46.5% 和 38.0%；二组 FAS 人群的细菌学清除率分别为 91.3% 和 94.1%，PPS 人群的细菌学清除率分别为 95.3% 和 94.0%，对临床主要致病菌肺炎克雷伯菌的细菌清除率分别为 100% 和 91.7%；二组 FAS 人群的综合疗效疫愈率分别为 45.7% 和 37.3%，PPS 人群的综合疗效痊愈率分别为 46.5% 和 38.0%。
治疗肾盂肾炎；
盐酸安妥沙星组与盐酸左氧氟沙星组均有 72 例进入 FAS 人群；盐酸安妥沙星组 64 例，盐酸左氧氟沙星组 62 例进入 PPS 人群。盐酸安妥沙星组和盐酸左氧氟沙星组在治疗结束后 1 天 FAS 人群的临床治愈率分别为 73.6% 和 69.4%，PPS 人群的临床治愈率分别为 82.8% 和 79.0%；二组 FAS 人群的细菌学治愈率分别为 76.7% 和 68.3%，PPS 人群的细菌学治愈率分别为 85.2% 和 76.8%：二组 FAS 人群的细菌学清除率分别为 91.3% 和 94.1%，PPS 人群的细菌学清除率分别为 95.3% 和 94.0%，对临床主要致病菌大肠埃希菌的细菌学清除率分别为 100% 和 90.9%；二组 FAS 人群的综合疗效痊愈率分别为 86.7% 和 81.0%，PP 人群的综合疗效痊愈率分别为 96.3% 和 91.1%。
从具体病种分析，对于盐酸安妥沙星组与盐酸左氧氟沙星组治疗 AECB 病例，其治疗结束后 1 天的临床洽愈率、细菌清除率和综合疗效治愈率的非劣性分析（FAS 和 PPS）结果表明，盐酸安妥沙星疗效非劣于盐酸左氧氟沙星，即临床上盐酸安妥沙星治疗 AECB 的疗效不差于盐酸左氧氟沙星，而治疗结束后 7 天时的临床治愈率、细菌清除率和综合疗效治愈率不能得出盐酸安妥沙星疗效非劣于阳性对照药盐酸左氧氟沙星的结论。对于盐酸安妥沙星组与盐酸左氧氟沙星组治疗肾盂肾炎病例，其治疗结束后 1 天及治疗结束后 7 天的临床治愈率、细菌清除率和综合疗效治愈率的非劣性分析，盐酸安妥沙星疗效非劣于阳性对照药盐酸左氧氟沙星，即临床上盐酸安妥沙星治疗急性肾盂肾炎的疗效不差于盐酸左氧氟沙星。
各病种有效性
总体有效性
安全性结果
试验组与药物相关的临床不良事件有 22 例，轻度 16 例，中度 4 例，重度 2 例，依次表现为恶心、呕吐、纳差、腹痛、头痛、头晕、眩晕、耳鸣、失眠、尿频、皮疹、皮肤瘙痒、双下肢水肿、乏力，发生率（以例数计）16.06%。对照组与药物相关的临床不良事件有 8 例，轻度 6 例，中度 2 例，重度 0 例，表现基本类似，发生率（以例数计）5.71%。
盐酸安妥沙星组与药物相关的实验室异常不良事件有 13 例，轻度 11 例，中度 2 例，重度 0 例，依次表现为 ALT 升高、AST 升高、LDH 升高、TBIL 升高、GGT 升高、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增加和室早。盐酸安妥沙星组与药物相关的实验室异常不良事件有 13 例，轻度 11 例，中度 2 例，重试 0 例，发生率（以例数计）9.49%。盐酸左氧氟沙星组与药物相关的实验室异常不良事件有 12 例，轻度 11 例，中度 1 例，重度 0 例，表现基本类似，但未见室早。
QTC 间期
本次试验 QTC 间期计算的方法为：采用 Bazett 氏校正公式，一般测量 6 个心动周期求其平均值，测得 QT 后按 Bazett 氏公式（QTC = QT/R-R 的平方根）求出 QTC。在治疗第 1 天和第 7 天，QTC 间期与基线比较未见显著性差异，QTC 间期与 QT 间期在组间和组内前后比较也未见显著性差异。
共有 4 例因不良事件退出试验，其中盐酸安妥沙星组有 1 例因头晕/恶心停药，很可能有关；1 例皮疹、1 例恶心/眩晕（均为可能有关）停用药物并退出试验；盐酸左氧氟沙星组中有 1 例因皮疹/失眠（可能有关）停用药物并退出试验，以上 4 例患者停药后自觉不适症状均改善或消失，未予特殊治疗。本临床试验过程中无严重不良事件报告。
血糖影响
本项研究中，盐酸安妥沙星组观察有 2 例次血糖升高（1.46%），盐酸左氧氟沙星组有 3 例次血糖升高（2.14%），均为轻度升高，其中 4 例为餐后血糖（盐酸安妥沙星组 2 例，盐酸左氧氟沙星组 2 例），判断为无关；1 例为可能无关。没有报告与研究药物有关的血糖影响。
临床试验过程中所发现的不良反应主要是轻度和中度，无严重不良事件报告，两组不良事件组间比较无统计学差异（P>0.05）。
实验室检查
症状体征
（三）Ⅲ期临床试验
本品Ⅲ期临床试验采用区组随机化、双盲双模拟、多中心、平行对照的临床试验设计方法，评价盐酸安妥沙星片和对照药盐酸左氧氟沙星片治疗急性细菌性感染包括呼吸系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染的安全性和有效性。主要观察与评价指标包括：临床疗效、细菌学疗效、综合疗效和临床不良反应与化验异常。给药方法为盐酸安妥沙星组首次 0.4 g，以后每次 0.2 g，一日 1 次，疗程 7～14 天，盐酸左氧氟沙星组每次 0.2 g，一日 2 次，疗程 7～14 天。
本品Ⅲ期临床试验共入选 719 例，其中盐酸左氧氟沙星组（A 组）入选 360 例，剔除 2 例；进入全分析集（FAS）358 例，进入符合方案集（PPS）341 例，安全集（SS）358 例。盐酸安妥沙星组（B 组）入选 359 例，剔除 1 例；进入全分析集（FAS）358 例，进入符合方案集（PPS）330 例，安全集（SS）356 例。
对于呼吸系统感染，本试验共入组 239 例，其中盐酸左氧氟沙星组入选 120 例，未入 PPS 集 5 例，剔除 1 例；盐酸安妥沙星组入选 119 例，未入 PPS 集 11 例，无剔除病例。本试验纳入 PPS 集分析共 222 例，其中盐酸左氧氟沙星组 114 例，盐酸安妥沙星组 108 例，纳入 FAS 分析共 238 例，其中盐酸左氧氟沙星组、盐酸安妥沙星组均为 119 例；纳入 SS 分析共 236 例，其中盐酸左氧氟沙星组 119 例，盐酸安妥沙星组 117 例。
对于泌尿系统感染，本试验共入选 240 例，其中盐酸左氧氟沙星组入选 120 例，未入 PPS 集 8 例，剔除 1 例，盐酸安妥沙星组入选 120 例，未入 PPS 集 9 例，无剔除病例。本试验共纳入 PPS 集分析 222 例，其中盐酸左氧氟沙星组 111 例，盐酸安妥沙星组 111 例；纳入 FAS 分析共 239 例，其中盐酸左氧氟沙星组 119 例，盐酸安妥沙星组 120 例；纳入 SS 分析共 238 例，盐酸左氧氟沙星组、盐酸安妥沙星组均为 119 例。
对于皮肤软组织感染，本试验共入选 239 例，其中盐酸左氧氟沙星组入选 120 例，未入 PPS 集 4 例；盐酸安妥沙星组入选 119 例，未入 PPS 集 8 例。本试验共纳入 PPS 集分析 227 例，其中盐酸左氧氟沙星组 116 例，盐酸安妥沙星组 111 例；纳入 FAS 分析共 239 例，其中盐酸左氧氟沙星组 120 例，盐酸安妥沙星组 119 例。
有效性结果
本品Ⅲ期临床试验在本品Ⅱ期临床试验的基础上进行，以中度呼吸道感染、泌尿系统感染和皮肤（包括皮肤软组织）感染的住院和门诊患者为受试者，在本品药效学、PK/PD 研究及Ⅱ期临床试验结果基础上，按照主要病种依次进行临床疗效、细菌学疗效和综合疗效分析。呼吸系统感染分析病种为肺炎、慢性支气管炎急性发作以及入选例数最多的急性支气管炎，泌尿系统分析病种为急性肾盂肾炎、急性膀胱炎，皮肤感染分析病种为伤口感染和多发性毛囊炎。
治疗急性细菌性感染包括呼吸系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染的总体有效性：治疗结束后 1 天，盐酸安妥沙星组和盐酸左氧氟沙星组 FAS 人群的临床治愈率分别为 77.9% 和 76.5%，PPS 人群的临床治愈率分别为 81.5% 和 78.0%；二组 FAS 人群的细菌学清除率分别为 96.0% 和 96.9%，PPS 人群的细菌学清除率分别为 96.6% 和 98.4%；治疗结束后 7 天，盐酸安妥沙星组和盐酸左氧氟沙星组 FAS 人群的临床治愈率分别为 83.5% 和 84.4%，PPS 人群的临床治愈率分别为 86.7% 和 86.2%；二组 FAS 人群的细菌学清除率分别为 96.8% 和 97.3%，PPS 人群的细菌学清除率分别为 97.5% 和 98.8%。上述结果统计学分析差异无显著性（P>0.05）。
各病种的观察结果如表 1、表 2 和表 3。
肺炎入选病例数较少，可以进行综合疗效评价病例仅 5 例，目前的临床疗效尚不能说明对本病种的有效性。慢性支气管炎急性发作，可以进行综合疗效评价病例 12 例，研究结果可初步确证盐酸安妥沙星治疗肺炎克雷伯菌引起的慢性支气管炎的有效性。急性支气管炎，可以进行综合疗效评价病例 32 例，结果表明盐酸安妥沙星与盐酸左氧氟沙星一样治疗由肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌引起的急性支气管炎临床有效。但基于该病种主要由鼻病毒、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等引起，偶尔由肺炎支原体、肺炎衣原体或百日咳博德特菌引起，因此，该病种未被纳入适应症。
盐酸安妥沙星与盐酸左氧氟沙星治疗急性肾盂肾炎以及急性膀胱炎，两药疗效相似，在临床疗效、细菌学疗效、综合疗效上均取得较好治疗效果。对于临床主要致病菌大肠埃希菌达到较好的清除。对上述病种进行的非劣效性分析结果显示，对于急性膀胱炎，治疗结束后 1 天综合疗效，PPS 集不能得出非劣于对照药品，但治疗结束后 7 天综合疗效，可以得出非劣于对照药品；对于急性肾盂肾炎，治疗结束后 1 天、7 天综合疗效，盐酸安妥沙星组非劣于盐酸左氧氟沙星组。
盐酸安妥沙星与盐酸左氧氟沙星治疗由金黄色葡萄球菌以及凝固酶阴性葡萄球菌引起的伤口感染、多发性毛囊炎有效。治疗急性多发性毛囊炎治疗后 7 天的临床疗效、综合疗效较治疗结束后 1 天升高。对上述病种进行的非劣效性分析结果显示，伤口感染、多发毛囊炎的疗效盐酸安妥沙星组非劣于盐酸左氧氟沙星组。
各病种疗效
总体疗效：
安全性结果
本研究全组共有 714 例进入安全性评价，盐酸左氧氟沙星组 358 例，盐酸安妥沙星组 356 例。盐酸左氧氟沙星组 358 例中共有 38 例（10.61%）发生 48 例次（13.41%）不良事件，与研究药物相关的不良事件为 33 例（9.2%）43 例次（12.01%），导致病例脱落的不良事件 2 例（0.56%）5 例次（1.4%）。盐酸安妥沙星组 356 例，共有 36 例（10.11%）发生 47 例次（14.04%）不良事件，与研究药物相关的不良事件为 29 例（8.1%）38 例次：（10.67%），导致病例脱落的不良事件 2 例（0.56%）3 例次（0.84%）。不良反应程度大多为轻度和中度，在继续用药或停药后缓解和改善。两组的不良反应发生率相似，两组的不良事件的发生率、与药物相关的不良事件发生率经统计学检验无差异（P>0.05）。
本研究重点对于安全性中的 QT/QTc 问题进行了详细分析。在病例核准过程中，特别对以往机读有 QT 间期延长的 7 份病例进行了核准，482 号、586 号受试者未进行终点的心电图评价，按照前一个观察点数据评价后为正常心电图。其余Ⅲ期临床病例经心血管专科医生手工测量后没有发现心电图 QTc 明显延长。
【毒理研究】
急性毒性
小/鼠一次口服盐酸安妥沙星 LD50为 1929 mg/kg，95% 可信限为 1664-2235 mg/kg。小鼠一次静脉注射盐酸安妥沙星 LD50为：215.8 mg/kg，95% 可信限为 196.2-237.3 mg/kg。小`鼠给药后主要表现为活动减少，脏器未见明显病理性改变。
大鼠口服盐酸安妥沙星 LD50>3000 mg/kg；静脉注射盐酸安妥沙星 LD50>200 mg/kg。毒性靶器官可能为肝脏、心以及肺，口服给药时对胃肠道有毒性作用。
长期毒性
犬分别口服盐酸安妥沙星 8、24、48 mg/kg/天，连续给药 3 个月，停药恢复 1 个月。各给药组犬给药后均出现程度不同的后肢乏力，全身颤抖等，该表现有明显的剂量相关性，提示本品对动物的神经-肌肉系统有影响。高、中剂量组各有 2 只犬给药后见眼睑皮肤轻度^浮肿，提示本品可能影响犬的水盐代谢。
Beagle 犬口服安妥沙星 72 mg/kg/天，连续给药 3 个月。给药犬表现为后肢乏力、趴地、全身颤抖；脸部皮肤及双耳浮肿；给药第 9 周起体重增长减慢，进食量下降；给药后 3 个月，心率较给药前明显减慢，心电图 QTC 间期明显延长；血液生化检测见 ALT、AST、Crea 升高，TP 和 ALB 降低；血液学检测未见异常。
给药组犬胆嚢充盈，可见少许黑褐色泥沙样结石，肠系膜淋巴结、肠粘膜充血以及肝脏颜色变浅等。病理组织学检查显示：给药组肝脏见散在肝细胞小灶性坏死，伴炎细胞浸润，周围可见双核肝细胞数量稍增多，枯否氏细胞吞噬棕黄色色素颗粒现象增多；肠系膜淋巴结髓质窦内出血等。其余未见明显与药物相关的变化。
犬长毒试验中进行的毒代动力学试验结果显示，连续给药 90 天，未引起 QT 间期延长的 48 mg/kg 组 Cmax和 AUC0-24分别为 12.415±2.08 μg/ml 和 126.5±21.4 μg.h/ml，引起 QT 间期延长的 72 mg/kg 组 Cmax和 AUC0-24分别为 27.54±3.2 μg/ml 和 245.99±49.9 μg.h/ml。
连续 90 天给药，Beagle 犬的胸骨骨关节软骨和长骨膝关节软骨进行病理切片观察，结果未见软骨细胞变性或基质丢失，与对照组相比未见明显差异。
上述两个犬的毒性研究，本品的主要毒性表现为：给药后导致后肢乏力、致脸部皮肤浮肿；Beagle 犬口服 72 mg/kg 连续 3 个月，心电图 QTC 间期延长；肝脏功能受损，病理学检查见肝细胞小灶性坏死。上述结果提示本品对犬的主要毒性靶器官为心、肝脏。
本试验的无毒性剂量为 8 mg/kg。
大鼠口服盐酸安妥沙星 40、80、160 mg/kg/天，连续给药 3 个月，停药恢复 1 个月。所有给药组大鼠均出现不规律的流涎，流涎的发生时间以及频率与剂量有明显相关；停药后，流涎现象消失。给药各组大鼠的血象、生化以及病理学检查等均未出现与给药相关的病理性改变。本实验表明，本品对大鼠的植物神经系统可能有影响。
大鼠长期给药的无毒性剂量为 160 mg/kg。
大鼠长期毒性
犬长期毒性试验
遗传毒往
上述资料提示：本品在较大剂量下可能有潜在的染色体致畸作用。
细胞染色体畸变：以本品对细胞的 IC50值作为最大浓度，依次倍比稀释三个浓度，分别在有或没有 S9 条件下考察本品对 CHL 细胞染色体的致畸变作用。结果：在所有的条件下，中、低浓度组染色体的畸变率均在 5% 以下，高浓度组（IC50）细胞的染色体畸变率 ≥ 5%，表明盐酸安妥沙星在高剂量下对 CHL 细胞有潜在诱导染色体畸变作用。
细胞基因突变试验：用 V79 细胞株检测盐酸安妥沙星对次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶位点（HGPRT）的致突变作用。在有或没有 S9 的条件下，盐酸安妥沙星 300 μg/ml 对 V79 细胞无诱发 HGPRT 基因突变的作用。
小鼠骨髓微核试验：小鼠口服 1.0、0.5、0.25 g/kg 安妥沙星，连续给药 2 天，末次给药后 24 小时观察对小鼠骨髓嗜多染红细胞微核形成的影响。结果本品不诱发骨髓嗜多染红细胞微核的形成。
生殖毒性
家兔在孕 6-18 天经口给予盐酸安妥沙星 40、80 和 160 mg/kg/d，对家兔未显示明显的致畸作用。但 80 和 160 mg/kg 组对母体有较为严重的胃肠道反应。本试验条件下，盐酸安妥沙星对家兔无明显致畸作用，但对孕兔有明显的毒性反应。40 mg/kg 为本试验的无毒性反应剂量。
围产期生殖毒性试验：大鼠围产期给药，剂量在 40-320 mg/kg/d 范围内盐酸安妥沙星除造成部分 F0 代母鼠给药后流涎外，对 F0 代母鼠的行为、活动、体重及胚胎无明显影响，对 F1 代大鼠生长发育、哺乳期存活能力、生理发育、神经行为能力、运动协调性、游泳衰竭时间、学习与记忆能力、自主活动、生殖能力及 F2 代仔鼠生存能力和生长发育等均无明显影响。320 mg/kg 为本试验的无毒性反应剂量。
一般生殖毒性试验：雄性大鼠在精子生成期、雌性大鼠在细胞生长发育期和胚胎早期给予盐酸安妥沙星，剂量在 40-320 mg/kg/d 时，盐酸安妥沙星对雌性和雄性大鼠生殖能力无明显影响。
致畸敏感期毒注研究：盐酸安妥沙星无致畸作用，50 mg/kg 剂量为孕鼠和胚胎发育无毒剂量。
光毒性试验
Balb/c 小鼠口服盐酸安妥沙星 50、100、200 mg/kg 三个剂量，连续给药 7 天，每天用紫外线照射，强度为 21.6J/cm2。结果所有盐酸安妥沙星剂量组未表现出明显的光毒性。与其它喹诺酮类药物比较，光毒性明显低于洛美沙星、司帕沙星和环丙沙星，与诺氟沙星相当。
药代动力学
分布：大鼠实验表明盐酸安妥沙星在体内分布广，除脑和脂肪组织外，其他组织浓度均高于血浆药物浓度，其中以肺、脾、肠、胃和肾浓度最高，在肝和卵巢也有较高的浓度。
代谢：大鼠实验显示在胆汁中发现高浓度的葡萄糖醛酸结合产物，提示人胆汁中也可能存在该代谢物。
血浆蛋白结合：用平衡透析法测得盐酸安妥沙星在人血浆中血浆蛋白结合率为 17.52%，同多数喹诺酮类药物相似，盐酸安妥沙星属于低蛋白结合率药物。
对豚鼠心室肌细胞延迟整流钾电流（IK）的影响：用胶原酶消化豚鼠单个心室肌细胞，采用全细胞膜片钳记录的方法，观察不同浓度的盐酸安妥沙星对 IK的影响，以相应浓度的乳酸左氧氟沙星做阳性对照。结果：盐酸安妥沙星对 IK电流有抑制作用，并呈浓度依赖性。左氧氟沙星也有浓度-依赖性的抑制 IK作用。
【药理作用】
抗菌作用/机制
本品为左氧氟沙星结构改造的氟喹诺酮类抗菌药物。左氧氟沙星的主要作用机理`是通过抑制细菌 DNA 旋转酶（细菌拓扑异构酶Ⅱ）的活性，阻碍细菌 DNA 的复制而达到抗菌作用。
抗菌活性
抗菌实验结果表明，本品对大部分的革兰阴性菌和革兰阳性菌均有抗菌活性。体外试验显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸杆菌，以及非典型致病菌如支原体、衣原体和军团菌均有抗菌活性。
安妥沙星对革兰阳性需氧菌有抗菌活性的细菌主要包括：金黄色葡萄球菌（MSSA）、表皮葡萄球菌（MSSE）、中间型葡萄球菌、腐生葡萄球菌、A 群链球菌（化脓性链球菌）和 B 群^链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌。
对革兰阴性需氧菌有抗菌活性的细菌主要包括：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、聚团肠杆菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、卡他莫拉菌、变形杆菌属、伤寒沙门菌、痢疾杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、普鲁威登斯菌及嗜麦芽窄食单胞菌，以及淋球菌。
体外抗菌活性研究显示：本品对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌（MRSE）的 MIC50均为 2 mg/L。对中间型葡萄球菌、腐生葡萄球菌、A 群链球菌、B 群链球菌具有较强抑制活性。本品在 ≤ 0.25 mg/L 浓度即可抑制 50% 的大肠埃希菌（环丙沙星敏感株）、不动杆菌（环丙沙星敏感株）、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌、痢疾杆菌。本品对流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌（环丙沙星敏感株）、枸橼酸杆菌、普鲁威登斯菌及嗜麦芽窄食单胞菌、脆弱类杆菌、淋球菌同样具有较强抗菌活性。安妥沙星对临床分离致病菌的体外抗菌活性见下表。
【药代动力学】
健康受试/者单次口服 300、400 和 500 mg 盐酸安妥沙星后，测得达峰时间(Tmax)分别为 1.09±0.58，1.40±0.48，1.62±0.58 小时，说明药物吸收较快，峰浓度（Cmax）分`别为 2.91±0.43、3.53±0.52、4.32±0.10 mg/L。口服盐酸安妥沙星后，盐酸安妥沙星在人体内血药浓度-时间曲线符合二房室模型特征，估算的分布半衰期（T1/2α）分别为 7.46±3.44、7.49±1.91 和 9.77±4.60 小时，消除半衰期（T1/2β）分别为 20.3±4.35、20.22±3.33、20.61±4.58 小时，给药 72 小时内约有 40～45% 的盐酸安妥沙星以原形从尿中排出。估算的三种剂量的曲线下面积（AUC0-tn）分别为 44.23±6.49、59.67±12.19、80.05±15.79 μg.h/ml，峰浓度、AUC0-tn与剂量间存在很好的线性关系。研究结果表明，盐酸安妥沙星在 300-500 mg 剂量范围内，人体内的药代动力学符合线性动力学特征。
盐酸安妥沙星的药代特征如下：
吸收：
健康志愿者^单次口服 300，400 和 500 mg 盐酸安妥沙星片的药代动力学研究结果显示：12 名受试者三交叉试验口服 300、400 和 500 mg 盐酸安妥沙星片后，血药浓度达峰时间分别为 1.09±0.58，1.40±0.48，1.62±0.58 小时，药物吸收较快，峰浓度分别为 2.91±0.43，3.53±0.52，4.32±0.10 μg/ml。口服安妥沙星后，安妥沙星在人体内血药浓度-时间曲线符合二房室模型特征，估算的分布半衰期 7.46±3.44、7.49±1.91 和 9.77±4.60 小时，说明药物在人体中的分布较慢，消除半衰期分别为 20.3±4.35、20.22±3.33、20.61 士 4.58 小时，说明药物在体内消除比较慢。估算的三种剂量的 AUC0-tn分别为 44.23±6.49、59.67±12.19、80.05±15.79 μg.h/ml，峰浓度、AUC0-tn与剂量间存在很好的线性关系。在 300-500 mg 范围内，安妥沙星在人体内符合线性动力学特征，消除半衰期长约 20 小时左右，较左氧氟沙星的半衰期（6 小时）长，同剂量安妥沙星的体内暴露（AUC）也高于左氧氟沙星。
连续 7 天每日 1 次口服，每次 300 mg 连续给药的药代动力学研究结果显示，血药浓度在给药 4 天时达稳态，稳态后的平均谷浓度为 4.49±0.81 mg/L，平均峰浓度为 20.75±2.93 mg/L。
比较单次和连续给药第 7 天的药代动力学研究结果表明，单次和多次给药的半衰期没有差异，说明连续给药的药物体内过程未发生明显改变。根据连续给药第 1 天和第 6 天的血药谷浓度计算得知蓄积因子为 1.91±0.77。连续给药第 4 天血药浓度即达稳态，DF（%）为 102.13±23.92、蓄积因子为 1.91±0.77，盐酸安妥沙星在体内基本没有蓄积。
每天给药 1 次口服，每次 200 mg，首次剂量加倍（400 mg）的连续给药药代动力学研究结果表明，首次剂量加倍可使血药浓度更快地达到稳态水平。血药浓度达峰时间 1.5±0.7 小时，稳态峰浓度为 2.10±0.39 μg/ml，谷浓度 0.53±0.25 μg/ml，波动度为 1.6±0.4，稳态血药浓度曲线下面积 24.32±6.03 μg.h/ml
分布：
大鼠实验表明安妥沙星在体内分布广，除脑和脂肪组织外，其他组织浓度均高于血浆药物浓度，其中以肺、脾、肠、胃和肾浓度最高，在肝和卵巢也有较高的浓度，提示在人体中也可能存在类似的现象。目前尚缺乏人体研究数据。
用平衡透析法测得安妥沙星在人血浆中血浆蛋白结合率为 17.52%，同多数喹诺酮类药物相似，安妥沙星属于低蛋白结合率药物。安妥沙星在大鼠血浆中蛋白结合率为 33%，说明存在种属差异。
代谢：
人口服安妥沙星后，在人体尿中发现 3 个Ⅰ相代谢产物，经 LC-IT-TOF/MS 技术初步鉴定为 N-去甲基安妥沙星、N-氧化安妥沙星和 N-去甲基安妥沙星羟化产物，未发现去 NH 产物，基本代谢途径与氧氟沙星类似。在人尿中没有发现Ⅱ相代谢物。
大鼠实验显示在胆汁中发现高浓度的葡萄糖醛酸结合产物，提示人胆汁中也可能存在该代谢物。目前尚缺乏人体研究数据。
排泄：
健康受试者单剂量口服 300、400 和 500 mg 安妥沙星后，72 小时内尿中原形排泄分数分别为 45.5%，43.6% 和 40.3%，三种剂量的尿中排泄分数相近。假定药物的口服生物利用度为 100%，则有 40-60% 的药物在体内以原形物或/和代谢物的形式通过粪便排泄以及以代谢物形式经尿道排泄。
大鼠体内的原形排泄只有 22%，80% 左右以代谢形式消除。大鼠实验显示有 1.8% 的药物从胆汁排泄，6.4% 的药物从粪中排泄，提示在人体中也有部分的药物可能从胆汁排泄或粪中排泄。目前尚缺乏人体研究数据。
影响因素：
性别因素
在 5 名健康女性和 6 名男性受试者中口服 300 mg 盐酸安妥沙星药代动力学研究（同时评价食物对安妥沙星体内过程的影响）结果表明，受试者在禁食或餐后（酸奶：125 g，肉包子 1 个，鸡蛋 1 个）30 min 内口服安妥沙星 300 mg，无论是进食给药，还是空腹给药，安妥沙星在男性和女性受试者中的药物代谢动力学参数都无显著性差异，提示安妥沙星的药物代谢动力学行为不存在性别差异。
食物因素
上述性别对药物药代动力学影响研究同时表明，除了达峰时间略有延迟外（P>0.05），与禁食比较，餐后服药的药物代谢动力学参数无显著差异，提示正常进食不影响安妥沙星的药物代谢动力学行为。
【化学成份】
其化学名称为：（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7 H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐。
分子式：C18H21FN4O4·HCl
分子量：412.8
【是否OTC】
否
【核准日期】
2017-06-21
【修改日期】
2017-06-21
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