请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用
通用名称: 来曲唑片
英文名称: Letrozole Tablets
商品名称: 芙瑞
【成份】
本品主要成份为：来曲唑
化学名称：4,4’-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基-亚甲基)-二苯腈
化学结构式：
分子式：C17H11N5
分子量：285.31
【适应症】
对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性。
对已经接受他莫昔芬辅助治疗 5 年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性。
治疗绝经后、雌激素受体阳性、孕激素受体阳性或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。
【用法用量】
本品的推荐剂量为 2.5 mg，每日一次。
以本品作为辅助治疗时，应服用 5 年或直到病情复发（以先发生为准）。在来曲唑对比他莫昔芬作为辅助治疗的大型关键研究中发现，这两种药物序贯给药与来曲唑持续用药 5 年相比，疗效或安全性方面并无优势。
对于已经接受他莫昔芬辅助治疗 5 年的患者，应连续服用本品直到病情复发。对于转移性疾病患者，本品的治疗应持续到证实肿瘤出现进展时为止。
本品应口服，饭前饭后皆可，因为食物对其吸收程度没有影响。
如果漏服，患者记起时应马上补服。但是如果已经几乎到了下一次服药时间，则应跳过这次漏服的剂量，按规则的服药时间表服药。剂量不得加倍，因为在日剂量超过 2.5 mg 推荐剂量时，观察到全身暴露超过剂量比例（参见【药代动力学】）。
特殊人群
肝功能受损
对于轻到中度肝功能受损（Child-Pugh 评分 A 或 B）的患者，无需调整剂量。重度肝功能受损（Child-Pugh 评分 C）患者的数据不充分，但这些患者如需使用，应在密切监测下用药（参见【注意事项】及【药代动力学】）。
肾功能受损
对于肾功能受损但肌酐清除率 CLcr ≥ 10 mL/min 的患者，无需调整剂量。肾功能受损且 CLcr<10 mL/min 的患者的数据不充分（参见【注意事项】及【药代动力学】）。
【禁忌】
对活性药物和/或任意一种辅料过敏的患者。
绝经前内分泌状态；妊娠期、哺乳期妇女参见（【孕妇及哺乳期妇女用药】及【药理毒理】）。
【注意事项】
运动员慎用
月经状态
对于绝经状态不明的患者, 在来曲唑治疗之前应检测促黄体激素（LH）、促卵泡激素（FSH）和/或雌激素水平。只有确认绝经后内分泌状态的女性才能接受来曲唑治疗。
生育力
来曲唑的药理学作用是通过抑制芳香酶来降低雌激素的产生。在绝经前的女性中, 抑制雌激素合成会导致促性腺激素（LH、FSH）水平升高。FSH 升高会刺激卵泡生长, 从而导致排卵。
药物相互作用
应避免来曲唑与他莫昔芬、其它抗雌激素药物或含雌激素的药物同时使用，因为这些药物会降低来曲唑的药理学作用。这一相互作用的机制尚不清楚（参见【药物相互作用】）。
骨骼影响
使用来曲唑时，有骨质疏松症和/或骨折的报告。所以，建议在治疗期间监测全身骨骼健康（参见【不良反应】和【药理毒理】）。
肾功能受损
没有在肌酐清除率<10 mL/min 的女性中使用过来曲唑，在这些患者中应谨慎权衡来曲唑治疗可能的益处及潜在的危险性。
肝功能受损
重度肝功能受损（Child-Pugh 评分 C）的患者中，其全身药物浓度和药物的终末半衰期接近健康志愿者的 2 倍，因此应对这些患者严密观察（参见【药代动力学】）。
对驾驶和操作机器能力的影响
在应用来曲唑过程中可观察到用药相关的疲乏和头晕，偶见观察到嗜睡，因此应提醒患者当驾驶车辆或操作机器时应注意。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
风险总结
来曲唑禁用于妊娠期女性（参见【禁忌】）。
妊娠期女性使用来曲唑可能引起胎儿损害。如果妊娠期间使用来曲唑或如果患者在使用时来曲唑发生妊娠，则患者应获悉对胎儿的可能风险。
尚未对使用来曲唑的妊娠期女性开展临床试验。但是上市后有在妊娠期间曾服用来曲唑的母亲发生自然流产和婴儿先天畸形的报告（参见【注意事项】）。大鼠中的生殖毒性研究证实来曲唑诱发了胚胎毒性和胎儿毒性以及致畸性。在大鼠和家兔中，使用来曲唑剂量远小于以 mg/m2计的最大推荐人体剂量（MHRD）造成了不良妊娠结果，包括先天畸形。观察到的作用包括植入后的怀孕损失和再吸收增加，活胎更少，以及影响肾脏和骨骼系统的胎儿畸形。
已有个案报道，妊娠期女性在超说明书适应症使用来曲唑（不孕治疗、排卵诱导）后导致婴儿出生缺陷（阴唇融合、性器官不明）。
动物研究数据
在胚胎－胎仔发育毒性研究中，怀孕大鼠在器官形成期间经口接受来曲唑 0.03 mg/kg/天。大鼠生殖研究显示，器官形成期间来曲唑剂量 ＞ 0.003 mg/kg 时发生胚胎毒性和胎仔毒性，该剂量等于或大于 MHRD 的 1/100（以 mg/m2计）。在剂量 ≥ 0.003 mg/kg 时观察到的胚胎和胎仔毒性作用包括子宫内死亡、再吸收增加、植入后损失增加、活胎数量减少以及包括肾乳头缩短、输尿管扩张、水肿和骨骼变异的胎仔畸形。相当于 MHRD 的 1/10（以 mg/m2计）的 0.03 mg/kg 的来曲唑剂量能够产生畸形并导致胎仔圆顶头和颈部/中心椎骨融合。
在胚胎－胎仔发育毒性研究中的怀孕家兔中，经口给药剂量 ＞ 0.002 mg/kg/天的来曲唑与胚胎毒性和胎仔毒性的体征有关，症状表现为再吸收增加、植入后损失增加和活胎数量减少。没有致畸性证据。
哺乳
风险总结
本品禁用于哺乳期女性（参见【禁忌】）。
来曲唑是否能够分泌入人乳汁中尚不清楚。目前没有来曲唑对母乳喂养的婴儿或对泌乳影响的相关数据。因为许多药物能够分泌到人乳汁中，并且来曲唑存在导致母乳喂养婴儿不良反应的可能性，因此应告知哺乳期女性在哺乳期服药对孩子的潜在风险。应将哺乳对发育和健康的益处与母亲对来曲唑的临床需求以及来曲唑或潜在母体环境对母乳喂养孩子产生的任何潜在不良作用一起综合考虑。
动物研究数据
大鼠暴露于 0.003 mg/kg/天的来曲唑与雄性后代的生殖性能受损有关。对雌性后代的生殖性能无影响。
有生育可能的女性和男性
避孕
对于有妊娠可能的女性，包括围绝经期或者绝经不久的女性，医师应告知这些患者充分避孕的必要性，直到患者完全达到绝经后状态。
应告知有生育可能的女性，人体数据和动物研究已显示本品对发育中的胎儿有害。有生育可能并有性行为的女性应在使用来曲唑治疗期间以及停止使用来曲唑治疗后持续 20 天（5 x T½）采取有效的避孕措施（妊娠率低于 1% 的方法）。
不孕
大鼠的生育力研究显示，来曲唑在相对于人的剂量时对雄性和雌性生育力有不良作用。哺乳期大鼠暴露于低达 0.003 mg/kg/天的来曲唑时与雄性后代的生育力受损有关。对雌性后代的生育力无影响。
在幼鼠研究中，在所有剂量（最低剂量为 0.003 mg/kg/天）下生育力下降均伴有脑垂体肥大和睾丸改变，包括输精管上皮退行性变和雌性大鼠生殖道萎缩。除雌性大鼠骨骼大小以及睾丸的形态学改变之外，其余所有影响至少是部分可逆的。根据动物研究，本品可能损害有生育可能的男性的生育力。
【毒理研究】
遗传毒性:
来/曲唑 Ames 试验、大肠杆菌试验和大鼠微核试验结果均为阴性；CHＯ K1 和 CCL 61 中`国仓鼠卵巢细胞试验结果阳性。
生殖毒性:
在小鼠、大鼠和犬重复给药毒性试验中，当剂量分别为 0.6、0.1 和 0.03 mg/kg（按体表面积计算，分别约^为人体临床每日最大推荐剂量的 1 倍、0.4 倍和 0.4 倍）时，可见雌性动物出现性冷淡，雌雄动物均岀现生殖系统萎缩。
雌性大鼠从交配前 2 周至妊娠第 6 天经口给予来曲唑，剂量 ≥ 0.03mgkg/日（按体表面积计算，约为临床推荐剂量的 0.1 倍）时，交配成功和妊娠率降低。剂量 ≥ 0.003 mg/kg/日（按体表面积计算，约为人体临床推荐剂量的 0.01 倍）时，着床前丢失增加。
妊娠大鼠在器官形成期给予来曲唑，剂量>0.003 mg/kg（按体表面积计算，相当于人体临床每日最大推荐剂量的 0.01 倍）时具有胚胎毒性和胎仔毒性，表现为宫内死亡，吸收胎、着床后丢失增加，活胎数减少和胎仔畸形（包括肾乳头缺失或短小），输尿管扩张、水肿，额骨和跖骨骨化不全。来曲唑在大鼠中具有致畸性，在剂量 003 mg/kg （按体表面-积计算，约为临床每日最大推荐剂量的 0.1 倍）时，可见胎仔圆头畸形和颈椎/椎体融合。
兔中来曲唑在剂量 ≥ 0.002 mg/kg 时可见胚胎毒性，0.002 mg/kg 时可见胎仔毒性（按体表面积计算，分别相当于临床每日最大推荐剂量的 1/100000 和 1/10000）。胎仔畸形包括颅骨、胸骨、前肢和后肢骨骨化不全。
幼年大鼠（出生后第 7 天）经口给予来曲唑 0.003、0.03、0.3 mg/kg/日，连续 12 周，在药物暴露量低于临床剂量 2.5 mg/日的预期暴露量时，可见对骨骼/生长的不良影响（骨成熟，骨密度）、对下丘脑垂体－卵巢轴的神经内分泌和生殖发育的干扰。生育力下降伴随出现脑下垂体过度增大和睾丸变化（包括输精管上皮退化）和雌性动物生殖系统萎缩。该研究中，停药 42 天后，在相当于临床暴露量的剂量组中，组织病理学变化不可逆。
致癌性:
小鼠致癌性试验中，经口给予来曲唑 0.6－60 mg/kg/日（按体表面积计算，约为临床每日最大推荐剂量的 1－100 倍），连续 2 年，可见良性卵巢间质瘤的发生率剂量相关性上升。如果将生存期较短的高剂量组排除，雌性动物中同时出现肝细胞腺瘤和肝细胞癌的趋势显著。在另外一项试验中，小鼠给药剂量为 60 mg/kg/日时，血浆 AUC0-12 h比乳腺癌患者推荐剂量下血浆 AUC0-12 h高 55 倍。
大鼠致癌性试验中，经口给予来曲唑 0.1－10 mg/kg/日（按体表面积计算，约为临床每日最大推荐剂量的 0.4－40 倍)），连续 2 年，给药剂量 10 mg/kg/日时，良性卵巢间质瘤发生率上升。雌性大鼠在剂量 ≥ 0.1 mg/kg/日时可见卵巢增生。在剂量为 10 mg/kg/日时，大鼠中的血浆 AUC0-24 h比乳腺癌患者推荐剂量下血浆 AUC0-12 h高 80 倍。
在小鼠和大鼠中观察到的良性卵巢间质瘤可能与抑制雌激素合成的药理作用有关，也可能是循环雌激素下降引起促黄体激素上升导致的。
【药理作用】
部分乳腺肿/瘤的生长受到雌激素的刺激，或者依赖于雌激素的存在。激素`反应性乳腺癌（即雌激素和/或黄体酮受体阳性或受体状态不详）的治疗包括各种降低雌激素水平（卵巢切除术、肾上腺切除^术、垂体切除术）或抑制雌激素作用（抗雌激素药物和孕激素类药物）的治疗。在一些女性患者中，这些介入治疗导致肿瘤体积缩小或肿瘤生长进展延迟。
在绝经后女性中，雌激素主要来自于芳香化酶的作用，芳香化酶将肾上腺雄激素（主要是雄烯二酮和睾酮）转化为雌酮和雌二醇。因此，通过特异性地抑制芳香化酶可以抑制周围组织和癌组织本身的雌激素生物合成。
来曲唑是芳香化酶系统的一种非类固醇竞争性抑制剂，它能抑制从雄激素到雌激素的转化。在无肿瘤或荷瘤的成年雌性动物中，来曲唑在降低子宫重量、提高血清 LH 和导致雌激素依赖性肿瘤的消退方面与卵巢切除术同等有效。与卵巢切除术相比，来-曲唑治疗不会导致血清 FSH 上升。来曲唑可以选择性地抑制性腺类固醇生成，但是对肾上腺盐皮质激素或糖皮质激素的生成没有显著作用。
来曲唑通过与细胞色素 P450 酶中的亚铁血红素竞争性结合来抑制芳香化酶，从而降低所有组织中的雌激素生物合成。经来曲唑治疗的女性患者的血清雌素酮、雌二醇和硫酸雌素酮显著降低，而对肾上腺皮质类固醇、醛固酮或甲状腺激素的合成没有显著影响。
【药代动力学】
吸收
来曲唑/在胃肠道吸收迅速、完全，平均绝对生物利用度为 99.9%。同时进食可`轻度降低来曲唑的吸收率（中位 tmax：1 小时 【空腹】 对比 2 小时 【进食】 ；平均 Cmax：129±20.3 nmol/L 【空腹】 对比 98.7±18.6 nmol/L 【进食】 ），但对其吸收程度（AUC）无影响。对来曲唑吸收率的轻^度影响被认为有没有临床意义，因此，来曲唑可在进食前、后或同时服用。
分布
60% 的来曲唑与血浆蛋白结合，主要是白蛋白（55%）。来曲唑在红细胞中的浓度是其血浆浓度的 80%。应用14C 标记的来曲唑 2.5 mg 后，血浆中 82% 的放射活性物质为原形药物，因此全身的代谢产物很少。来曲唑在组织中分布迅速、广泛，稳态时的表观分布容积为 1.87±0.47 L/kg。
生物转化/代谢
来曲唑主要的消除途径是转变为无药理活性的甲醇代谢物（清除率 = 2.1L/h），但与肝脏血流（约为 90L/h）相比这个速度相对较慢。细胞色素 P450 同工酶 3A4 和 2A6 可将来曲唑转化为这种代谢产物。少量未检测出的代谢物的生成以及直接经肾脏和粪便排出的药物在来曲唑的总清除中只占很小的一部分。健康绝经后志-愿者接受 2 周14C 标记的来曲唑 2.5 mg 后，从尿液中回收的放射活性物质为应用剂量的 88.2±7.6%，而粪便中的为 3.8±0.9%。直到用药后 216 小时从尿液中收集到的放射活性物质至少有 75%（剂量的 84.7±7.8%）为葡萄糖醛酸化的甲醇代谢物，约 9% 为两种未鉴定的代谢物，6% 为原形的来曲唑。
消除
血浆的终末半衰期为 2－4 天。每日应用来曲唑 2.5 mg，在 2－6 周内可达到稳态水平。稳态水平的血浆浓度比单次应用来曲唑的血浆浓度高近 7 倍，比根据单次用药推算出的稳态浓度高 1.5－2 倍，表明每日应用来曲唑 2.5 mg 的药代动力学存在轻度的非线性关系。因为治疗中能长期保持稳态水平，因此推断没有来曲唑的持续蓄积作用。
线性/非线性
来曲唑在单次口服剂量高达 10 mg（剂量范围 0.01－30 mg）以及日剂量高达 1.0 mg（剂量范围 0.1－5 mg）时，药代动力学呈剂量比例。在单次口服 30 mg 后，AUC 上升幅度略微超出剂量比例。与日剂量 1.0 mg 相比，在日剂量 2.5 mg 和 5 mg 时，AUC 分别上升了 3.8 倍和 12 倍，而不是分别上升了 2.5 倍和 5 倍。因此，推荐剂量 2.5 mg/日是一个边界剂量，在该剂量时出现明显的超剂量比例，而在 5 mg/日时，超剂量比例变得更明显。超剂量比例有可能是代谢消除过程达到饱和引起的。在研究的所有剂量水平（0.1 mg/日－5 mg/日）下，给药 1－2 个月过后均达到稳态水平。
特殊人群
老年患者
年龄对来曲唑的药代动力学无影响。
肾功能受损
一项涉及 16 名绝经后不同肾功能水平（24 小时肌酐清除率 9－116 mL/min）的志愿者的研究表明，单次应用来曲唑 2.5 mg 后，肾功能对其药代动力学没有影响。另外，在晚期癌症患者中，肾功能不良（计算的肌酐清除率为 20－50 mL/min）对来曲唑的浓度无影响。
除了评估肾功能受损对来曲唑的影响的上述研究之外，还对两项关键研究（研究 AR/BC2 和研究 AR/BC3）的数据进行了协变量分析。计算得出的肌酐清除率（CLcr）[ 研究 AR/BC2 的范围：19－187 mL/min；研究 AR/BC3 的范围：10－180 mL/min] 显示与来曲唑的稳态血浆谷浓度（Cmin）之间并无统计学显著关连。此外，作为转移性乳腺癌二线治疗的研究 AR/BC2 和研究 AR/BC3 的数据显示，未见来曲唑对 CLcr有不良作用或导致肾功能受损的证据。
因此，对于肾功能受损（CLcr ≥ 10 mL/min）患者无需调整剂量。重度肾功能受损（CLcr<10 mL/min）患者的信息很少。
肝功能受损
一项涉及不同肝功能水平的研究中，有中度肝功能损害的志愿者的平均 AUC 比肝功能正常者高出 37%，但仍在肝功能正常志愿者的范围值之内。一项对比 8 例肝硬化、严重肝功能不全的患者和 8 例健康志愿者单次应用来曲唑后的药代动力学的研究表明，前一组患者的 AUC 和 T1/2 分别升高 95% 和 187%。因此，可以预期在有严重肝功能损害的乳腺癌患者中与没有肝损害的患者相比，来曲唑的浓度将会升高。由于在每日接受 5 或 10 mg 来曲唑的患者中没有发现毒性增加，因此在有严重肝功能不良的患者中无须调整剂量。但是，应对这些患者密切观察。此外，在两项涉及 359 例晚期乳腺癌患者的良好对照的研究中，在所研究的来曲唑浓度下未见肾功能受损（计算得出的肌酐清除率：20－50 mL/min）或肝功能受损的影响。
【是否OTC】
否
【核准日期】
2006-09-29
【修改日期】
2021-06-04
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