请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用
通用名称: 阿德福韦酯片
英文名称: Adefovir Dipivoxil Tablets
商品名称: 亿来芬
【成份】
本品主要成分为阿德福韦酯。
【适应症】
适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT 或 AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
【用法用量】
患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。
成人（18～65 岁）
对于肾功能正常的患者，本品的推荐剂量为一日 1 次，一次 1 片（10 mg），饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每 6 个月 1 次。
据文献报道下列情况可以考虑是否停药:
1.根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg 阳性的患者在使用本品治疗发生 HBeAg 血清转换后，继续治疗 6 个月，检测确认疗效巩固，可考虑终止治疗。
2.HBeAg 阴性的患者，建议长期治疗，至少达到 HBsAg 发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。
3.在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。
肾功能损害患者:阿德福韦经肾脏排泄，所以肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率 ≥ 50 ml/min 的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率 ＜ 50 ml/min 的患者给药间期的详细调整方案见下表。给药次数不能超过表中的推荐次数。虽然药代动力学研究中包括了肾功能损害的患者，但这些对给药间期调整的指导，尚未在临床上评价安全性和有效性。因此，应当严密监测这些患者的临床疗效。尚未在肌酐清除率低于 10 ml/min 的患者中进行研究。因此尚无可参考的用药方案。
肾功能不全患者的推荐给药方案
*推荐的给药方案来自每周 3 次高流量透析的研究结果。
肝功能损害的患者:肝功能损害患者不需要调整用药方案。
【禁忌】
阿德福韦酯禁止用于已经证实对本品过敏的患者。
【警告】
本品在 65 岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。
【注意事项】
1.病人停止抗乙肝病毒治疗（包括停止使用阿德福韦酯）可能会发生肝炎急性加重。因此, 停止抗乙肝病毒治疗的病人应密切监测肝功能, 若必要, 应重新进行抗乙肝病毒治疗。
2.对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯长期治疗可能会加重肾功能障碍。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。
3.使用阿德福韦酯治疗前，病人应进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查。使用抗乙肝病毒药物，如阿德福韦酯，可能会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的 HIV 产生作用，也许会出现 HIV 耐药。
4.单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物可能会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。
5.因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。
只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。
本品对孕妇及 HBV 母婴传播的影响未进行研究。因此，应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫，以防止新生儿感染 HBV。
目前尚不知阿德福韦是否会分泌到人乳，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。
【药理作用】
作用/机制：本品是一种口服抗病毒`药。阿德福韦酯在体内代谢成阿德福韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下进一步被磷酸化为有活性的代谢产^物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制 HBV DNA 多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒 DNA 后-引起 DNA 链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对 HBV DNA 多聚酶的抑制常数（Ki）是 0.1μM，但对人类 DNA 多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki 值分别为 1.18μM 和 0.97μM。
抗病毒活性：在转染 HBV 的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制 50% 病毒 DNA 复制的浓度（IC50）为 0.2～2.5μM。
耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清 HBV DNA 的患者进行了长期耐药性分析（96～144 周），确定了 rtN236T 和 rtA181V 变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现 rtN236T 变异导致 HBV 对阿德福韦的敏感性降低 4～14 倍，产生这种变异的 6/6 名患者的血清 HBV DNA 发生反跳。rtA181V 变异导致 HBV 对阿德福韦的敏感性降低 2.5～3 倍，产生这种变异的 2/3 名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率 0～48 周为 0%（0/629），49～96 周为 2%（6/293），97～144 周为 1.8%（3/163），3 年的累计发生率为 3.9%。
交叉耐药性：在 HBV DNA 多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组 HBV 变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异 HBV 的患者中，阿德福韦酯也显示了抗 HBV 作用，其血清 HBV DNA 下降的中位数为 4.3log10 拷贝/ml。含 DNA 多聚酶突变（rtT128N 和 rtR153Q 或 rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的 HBV 变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的 rtN236T 突变的 HBV 对拉米夫定的敏感性降低 2～3 倍，而与阿德福韦耐药相关的 rtA181V 突变的 HBV 对拉米夫定的敏感性降低 3 倍。
毒理研究：
慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10 mg/天）下的 3～10 倍。
遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时 Ames 试验结果为阴性。
生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的 19 倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量 10 mg/天下的 23 和 40 倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的 38 倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加，在静脉注射剂量相当于人暴露量 12 倍时，未见不良影响。
致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的 10 倍和 4 倍时，未见致癌作用。
【药代动力学】
据国/外文献报道:阿德福韦酯是活`性成分阿德福韦的前体药物。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。口^服阿德福韦酯 10 mg 后，阿德福韦的生物利用度为 59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品 10 mg 后达到血药峰浓度（Cmax）的中位数时间为 1.75 小时（范围:0.58～4.0 小时）。Cmax 的中位数为 16.70（9.66～30.56）ng/ml，AUC0-∞的中-位数为 204.40（109.75～356.05）ng·h/ml。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为 7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为 0.1～25 μg/ml 时体外与人血浆或血清蛋白结合率 ≤ 4%。静脉注射 1.0 或 3.0 mg/kg/天稳态分布体积分别为 392±75 和 352±9 ml/kg。临床前研究表明，口服阿德福韦酯后，阿德福韦在大多数组织有分布，分布浓度最高的组织包括肾脏、肝脏和肠道组织。
根据体外实验结果，和已知阿德福韦的消除途径，阿德福韦通过 CYP450 介导与其它药物发生相互作用的可能性较小。口服阿德福韦酯 10 mg 稳态 24 h 从尿中回收阿德福韦 45%。
健康成年中国受试者空腹口服单剂量 10 mg、20 mg、40 mg 阿德福韦酯，AUC0-24 分别为:229.41±37.00、433.62±111.33 和 706.66±185.85 ng·h/ml；AUC0-∞分别为:233.07±37.16、437.85±111.13 和 712.21±185.31 ng·h/ml；半衰期分别为 6.81±0.84、7.45±1.13 和 7.68±1.75 h；药物达峰时间 Tmax 分别为 1.28±0.36、1.14±0.6 和 1.11±0.4 h；峰浓度 Cmax 分别为 23.53±4.87、47.94±8.34 和 85.31±18.79 ng/ml。
轻度肾损害（肌酐清除率 ≥ 50 ml/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率 ＜ 50 ml/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。
中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。
食物不影响阿德福韦的药代动力学。
【是否OTC】
否
【核准日期】
2008-02-22
【修改日期】
2017-05-17
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