请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用
运动员慎用 **在孕妇中使用** **药物能直接作用于肾素血管紧张素系统。如在妊娠期后6个月服用此药，将使胎儿的发育受损甚至导致死亡。因而，一旦证实已怀孕，应立即停止服用本品。见**[**孕妇及哺乳期妇女用药**]
通用名称: 坎地氢噻片
英文名称: Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide Tablets
商品名称:
【成份】
本品为复方制剂，其组份为每片含坎地沙坦酯 16 mg 和氢氯噻嗪 12.5 mg。
化学名称：
坎地沙坦酯：(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2´-(1 H-四氮唑基-5)-[1,1´-联苯基]-4-基]甲基]-1 H-苯并咪唑-7-羧酸酯
氢氯噻嗪：6-氯-3,4-二氢-2 H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物
化学结构式：
坎地沙坦酯
分子式：C33H34N6O6；
分子量：610.67；
氢氯噻嗪
分子式：C7H8ClN3O4S2
分子量：297.72
【适应症】
用于治疗高血压。本品不适用于高血压的初始治疗，本品适用于单用坎地沙坦酯或氢氯噻嗪不能有效控制血压的成年人原发性高血压，或两药联合用药同剂量的替代治疗。
【用法用量】
本品推荐剂量为每日一次，每次一片，口服，空腹或进餐时服用，其降压效果大多在开始治疗的 4 周内出现。
当单用坎地沙坦酯或氢氯噻嗪不能有效控制血压时，可服用本品。推荐在复方治疗前，根据患者血压的降低程度，对单一成分(即坎地沙坦酯或氢氯噻嗪)进行逐步的剂量调整。
坎地沙坦单药的剂量调整: 坎地沙坦的常用剂量为 16 mg/天，当降压效果欠佳时，需要进一步降血压的患者可逐步增加剂量，但超过 32 mg 的剂量不能进一步降低血压。有低血压风险(如潜在的血容量减少)，轻中度肾功能不全(肌酐清除率 ＞ 30 ml/min)，轻中度肝功能不全患者可服用坎地沙坦，但其起始剂量需降低至 4 mg 开始。严重肾功能不全、严重肝功能不全和/或胆汁郁积症患者禁用。
氢氯噻嗪在每天一次服用 12.5 mg～50 mg 的剂量范围内是有效的。
必要时，本品也可与其他抗高血压药物联合使用。
老年患者无需调整剂量。
【禁忌】
对本品中任何组分过敏的患者禁用。
因为本品含有氢氯噻嗪，因此患有无尿症或对其他磺胺类药物过敏的患者禁用。
妊娠或计划妊娠的妇女禁用。
严重肾功能不全患者禁用。
严重肝功能不全和/或胆汁郁积症患者禁用。
顽固性低钾血症和高钙血症患者禁用。
痛风患者禁用。
【警告】
运动员慎用
在孕妇中使用
药物能直接作用于肾素血管紧张素系统。如在妊娠期后 6个月服用此药，将使胎儿的发育受损甚至导致死亡。因而，一旦证实已怀孕，应马上停止服用本品。见[孕妇及哺乳期妇女用药]
【注意事项】
1、哺乳期妇女避免服用本品, 必须服用时, 应停止哺乳。
2、对于低钠和/或血容量不足的患者, 应在开始治疗前纠正低钠和/或血容量不足，否则需在密切监测下服用本品。一旦发生血压过低，应积极采取抢救措施。
3、服用本品的患者在接受重大手术和麻醉的治疗过程中有可能出现血压过低症状。
4、对于肝功能受损或迁延性肝病的患者来说，体液和电解质平衡的微小改变即有可能引起肝昏迷状态。因此此类患者应慎用本品。
5、如有必要，在接受本品治疗过程中应适时定期监测电解质，积极纠正电解质紊乱。
6、一些患者在接受噻嗪类药物治疗时有可能发生高尿酸血症或痛风急性发作，或可能伴有胆固醇和甘油三酯水平的升高，或可能导致低镁血症。
7、糖尿病患者服用本品时可能需要调整胰岛素或口服降糖药的剂量。
8、服用本品有可能会对氢氯噻嗪发生过敏反应，尤其是有过敏或支气管哮喘病史的患者发生过敏反应的可能性更大。
9、本品中的氢氯噻嗪有可能会诱发系统性红斑狼疮发作或使病情恶化。
10、本品不能与锂制剂同时服用。
11、在进行甲状旁腺功能检查前应停用本品。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
噻嗪类利尿剂能通过胎盘屏障和出现于脐带血液中，引起胎盘灌注降低，胎儿电解质紊乱等；母亲使用噻嗪类利尿剂可能引起新生儿血小板减少、胎儿或新生儿黄疸；在妊娠中期和晚期，作用于肾素-血管紧张素系统的药物可引起羊水过少症，胎儿、新生儿死亡，新生儿低血压，肾功能衰竭，高钾血症，头颅发育不良，以及可能由于羊水过少，引起四肢挛缩，颅面畸形等，因此，妊娠或计划妊娠的妇女禁用本品。
目前尚不清楚坎地沙坦是否经人乳汁排泄，但动物实验发现在大鼠乳汁中有坎地沙坦存在。在人乳汁中发现有噻嗪类利尿剂存在。因药物可能对哺乳期婴儿有潜在的不良反应，故哺乳期妇女避免服用本品，必须服用时，应停止哺乳。
【毒理研究】
毒理/学
急性毒性：在急性毒性研究中，小`鼠、大鼠和狗分别单剂量口服给药坎地沙坦酯 2000 mg/kg 或大鼠单剂量口服给药 2000 mg/kg 的坎地沙坦酯加 1000 mg/kg 氢氯噻嗪，未发生致死现象。对小鼠单剂量口服给药最初代谢产物坎地沙坦的最小致死量超过 1000 mg/kg，但少于 2000 mg/kg。
生殖毒性：尚未进行坎地沙坦和氢氯噻嗪联合用药对受精情况影响的研究。雌雄大鼠口服坎地沙坦酯 300 mg/kg/天(人最大日剂量 32 mg 的 83 倍，基于体表面积计算得出)对受精能力和生育能力没有影响。从受孕前到受孕，小鼠和大鼠通过饮食分别给药氢氯噻嗪 100 mg/kg 和 4 mg/kg 后，对受精并无影响。
在对怀孕小鼠、大鼠或兔子进行的口服坎地沙坦酯或坎地沙坦酯/氢氯噻嗪的试验中，未发现对胚胎－胎儿的发育有致畸性或其他不良反应的证据。实验中小鼠的坎地沙坦酯最大剂量为 1000 mg/kg/天(约为人日推荐最大剂量[MRHD]*的 150 倍)。大鼠的坎地沙坦酯最大剂量为 100 mg/kg/天(约 MRHD 的 31 倍)。兔子的坎地沙坦酯最大剂量为 1 mg/kg/天(生殖毒性剂量，约为 MRHD 的一半)。这些研究中的氢氯噻嗪均为相同的剂量水平(10 mg/kg/天，在小鼠、大鼠和兔子中分别相当于 MRHD 的约 4、8 和 15 倍)。在对怀孕大鼠或小鼠进行的单独给予氢氯噻嗪的研究中，当给药剂量分别达到 1000 和 3000 mg/kg/天时没有观察到药物对大鼠或小鼠的胎儿或胚胎有损伤的迹象。
致癌、致畸、致突变：尚未对坎地沙坦酯/氢氯噻嗪联合用药在人体进行致癌作用的研究。坎地沙坦酯对小鼠和大鼠口服给药 104 周(剂量分别为 100 和 1000 mg/kg/天)后，并无致癌作用(大鼠灌胃给药、小鼠喂服给药)。给予最大耐受量坎地沙坦酯，小鼠的 AUC 是人每日最大推荐量(32 mg)AUC 的 7 倍，大鼠的 AUC 超过人每日最大推荐量(32 mg)AUC 的 70 倍。由 NTP 主办的对小鼠和大鼠两年的研究表明，氢氯噻嗪对雌性小鼠(剂量约为 600 mg/kg/天)、雌雄大鼠(剂量约为 1000 mg/kg/天)无潜在的致癌作用。NTP 发现有可疑的现象表明氢氯噻嗪对雄性小鼠可能会导致肝胚细胞瘤。
在体外试验中，坎地沙坦酯或坎地沙坦(活性代谢物)与氢氯噻嗪联用对中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体致畸变以及小鼠淋巴瘤测定中，可检测到有诱变作用。坎地沙坦酯/氢氯噻嗪复方制剂在细菌致突变性(埃姆斯试验)、大鼠肝细胞 DNA 合成中排列紊乱、大鼠骨髓染色体畸变、小鼠骨髓核仁畸变的检测中均呈阴性。
*剂量以体重为基准。MRHD 可视为坎地沙坦酯 32 mg 和氢氯噻嗪 12.5 mg。
坎地沙坦及其 O-脱己基代谢物在体外 CHL 染色体致畸变试验中检测到遗传毒性呈阳性，在埃姆斯试验和体外小鼠淋巴瘤测定中均呈阴性。坎地沙坦(非 O-脱己基代谢物)也进行了体内小鼠核仁测试和体外中国仓鼠卵巢试验(CHO)，两项结果均呈阴性。坎地沙坦酯在埃姆斯试验、体外小鼠淋巴瘤测试、体内大鼠肝细胞 DNA 合成无序排列以及体内小鼠核仁试验结果均呈阴性。坎地沙坦酯并未进行 CHL 染色体致畸变或 CHO 的检测。
单独对氢氯噻嗪进行测定，在体外 CHO 姐妹染色单体交换(染色体诱裂性)和小鼠淋巴细胞(诱变性)检测以及构巢曲霉核细胞分离中期染色体不分开的现象，检测结果均呈阳性。在体外埃姆斯试验测定点突变和 CHO 测试染色体畸变或用小鼠胚细胞染色体、中国仓鼠骨髓染色体以及果蝇性交联隐性致死基因进行体内测定时，没有检测到遗传毒性。
【药理作用】
作用/机制
本品是一种血管紧张素-Ⅱ受体`拮抗剂坎地沙坦和噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪组成的复方药，具有协同降压作用，比其中任何单一药物成分的降压作用都更有效。
坎地沙坦可选择性地阻断血管紧张素Ⅱ与多种器官组织(如血管平滑肌和肾上腺)中 AT1 受体的结合，从而阻断血管紧张素Ⅱ的药理作用，坎地沙坦不抑制血管紧张素转换酶(ACE)，而后者可使缓激肽降解为无活性的代谢物，故不增加体内缓激肽的含量。
氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂能够影响肾小管对电解质的重吸收，近乎同等程度地增加钠和氯的排出。氢氯噻嗪的利尿作用可减少循环血容量，进而增强血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌，增加尿液中钾的排泄，降低血清中钾的水平。联合使用坎地沙坦能阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，逆转与利尿剂有关的钾丢失。
【药代动力学】
合并/使用坎地沙坦和氢氯噻嗪对其中`任何一种药品的药代动力学特征没有明显影响。
吸收：坎地沙坦酯经胃肠道吸收后迅速完全地酯解为有生物活性的坎地沙坦，坎地沙坦是一种选择性的血管紧张素ⅡAT1 型受体拮抗剂，主要经尿和粪便(经胆汁)以原型排泄。其次要的排泄途径是经肝脏代谢由 O-脱己基作用形成非活性的代谢产物。坎地沙坦的消除半衰期约为 9 小时。单剂量和多剂量给药后，坎地沙坦的药动学呈线性，口服给药的最大剂量可达到 32 mg(以坎地沙坦酯计)。经反复每日一次给药试验证明，坎地沙坦和其非活性代谢物在血清中无蓄积现象。
在坎地沙坦酯给药后，坎地沙坦的绝对生物利用度达 15%。服用片剂后的 3 到 4 小时，血药浓度可达峰值(Cmax)。服用坎地沙坦酯后，食用含高脂肪的食物并不影响坎地沙坦的生物利用度。
监测其血药浓度至少 24 小时后，可发现氢氯噻嗪的血浆半衰期在 5.6 到 14.8 小时之间变化。
分布：坎地沙坦的分布容积为 0.13L/kg，其血浆蛋白结合率很高(＞99%)且不能渗入血红细胞中。当坎地沙坦血浆浓度恰在超过推荐剂量的范围后，其与蛋白的结合即保持不变。在大鼠试验中已证实，坎地沙坦完全或几乎完全不通过血脑屏障。另一项大鼠试验还证实，坎地沙坦能通过胎盘屏障分布到胎儿处。
氢氯噻嗪能通过胎盘屏障但不能通过血脑屏障，可经乳汁排泌。
代谢与排泄：坎地沙坦的总血浆清除率为 0.37 mL/min/kg，肾清除率为 0.19 mL/min/kg。口服坎地沙坦后，约 26% 以原型经尿排泄。口服给予 C14标记的坎地沙坦酯后，可在尿中检测出约 33% 的放射性物质，粪便中检出约 67%。静脉给予 C14标记的坎地沙坦后，在尿中检测出约 59% 的放射性物质，粪便中检出约 36%。胆汁排泄为坎地沙坦消除的一种途径。
氢氯噻嗪迅速经肾消除，无代谢途径。口服给药 24 小时后，至少剂量的 61% 以原型消除。
特殊人群
儿童患者 没有坎地沙坦酯在 18 岁以下患者中的药代动力学研究。
老年患者 在老年患者( ≥ 65 岁)中进行的坎地沙坦药代动力学研究显示，在相同剂量下，老年患者的坎地沙坦血浆浓度比年轻患者偏高(Cmax偏高约 50%，AUC 偏高约 80%)。每日单次重复给药后，老年患者的坎地沙坦药代动力学呈线性的，且坎地沙坦及其非活性代谢物在血浆中无蓄积现象。老年患者不需要调整初始剂量。
性别 坎地沙坦的药代动力学在男性和女性患者中没有差异。
肾功能不全 对于肾功能不全的高血压患者，坎地沙坦的血药浓度偏高。反复给药后，肾功能严重损伤(肌酐清除率 ＜ 30 mL/min/1.73m2)患者的 AUC 和 Cmax值均为肾功能正常患者的两倍。对于正在进行血液透析的高血压患者，坎地沙坦药代动力学与严重肾损伤的高血压患者相似，因此坎地沙坦不能通过血液透析去除。
噻嗪类利尿剂经肾消除，其末端半衰期为 5 到 15 小时。在一项对肾功能损伤(平均肌酐清除率为 19 mL/min)患者的研究中，氢氯噻嗪的消除半衰期延长至 21 小时。
肝功能不全 在对健康受试者和轻、中度肝功能不全的患者单剂量给予坎地沙坦酯 16 mg 后，测定坎地沙坦的药代动力学试验显示，轻度肝功能不全患者体内坎地沙坦的 AUC 和 Cmax比健康受试者分别增加 30% 和 56%，中度肝功能不全患者体内坎地沙坦的 AUC 和 Cmax比健康受试者分别增加 145% 和 73%。尚无对严重肝功能不全患者的坎地沙坦药代动力学研究。
噻嗪类利尿剂应谨慎用于肝功能不全患者的治疗。
【是否OTC】
未知
【核准日期】
2011-01-28
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